174825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új DL-tirozin-származékok előállítására
5 174825 6 reagenst (például fémnátriumot, nátrium-metilátot vagy nátrium-amidot) adunk, majd beadagoljuk az R,X általános képletű halogén-alicilamint. Reagensként célszerűen a megfelelő kloridokat alkalmazzuk. A kapott elegyet 2-48 órán át forraljuk vagy 120°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. A reakció rendszerint 12 óra alatt végetér. A kapott (IV) általános képletű végterméket a következőképpen különíthetjük el a reakcióelegyből: A reakcióelegyet vizes ásványi sav-oldattal extraháljuk, majd a vizes extraktumot szobahőmérsékleten híg vizes nátriumhidroxid- vagy nátriumkarbonát-oldattal pH = 7—10 értékre lúgosítjuk. A vizes oldatot ezután vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például kloroformmal vagy etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot vákuumban bepároljuk. Ekkor a (IV) általános képletű végterméket a szabad bázis formájában kapjuk. A (IV) általános képletű vegyületek egyes képviselői szilárd anyagok, míg néhány más (IV) általános képletű vegyület sűrűnfolyó, olajos anyag. A (IV) áltálános képletű vegyületek közös jellemzője az, hogy vízben gyakorlatilag oldhatatlanok. Ezért gyakran előnyösebben járunk el, ha a (IV) általános képletű vegyületeket nem a szabad bázisok, hanem savaddíciós sóik (például hidrokloridjaik, hidrobromidjaik, szulfátjaik, dtrátjaik, oxalátjaik vagy maleátjaik) formájában különítjük el. Ebben az esetben a (IV) általános képletű vegyület vízmentes szerves oldószerrel, például acetonnal, kloroformmal, etanollal vagy metanollal készített oldatához a megfelelő savat adjuk, majd a kivált sót elkülönítjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása néikül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 0,N-(Di-benzoil)-L-tirozin 18,1 g (0,1 mól) L-tirozin 100 ml In vizes nátriumhidroxid-oldattal készített, 5 °C-os^ oldatához keverés közben, körülbelül 30 perc alatt 200 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot és ezzel egyidőben 28,1 g (0,2 mól) benzoilkloridot adunk. Az adagolás során az elegyet 5-10 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált terméket kiszűijük és 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 35 g (88%) 0,N-{di-benzoil)-L-tirozint kapunk, op.: 208—211 °C, [a]p° =+29 ± 2° (tetrahidrofuránban). 2. példa 0,N-(Di-benzoü)-DL-tirozil-di-n-propilamid 38,8 g (0,1 mól) 0,N-(di-benzoil)-L-tirozin 300 nű vízmentes acetonnal készített, -10 °C-os oldatához keverés közben 10,1 g (0,1 mól) trietilamint, majd 10,8 g (0,2 mól) klóihangyasav-etilésztert adunk. Az elegyet 20 percig —10 °C-on tartjuk, majd 10,1 g (0,1 mól) di-n-propüamint adunk hozzá. Az elegyet 6 órán át keverjük, eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd szárazra pároljuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az etüacetátos oldatot 2 n vizes sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és kis térfogatra bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük. 38,2 g (81%) 0,N-(di-benzoil)-DL-tirozil-di-n-propilamidot kapunk, op.: 114—116 °C (95%íos etanolból kristályosítva). 3. példa N-Benzoil-DL-tirozil-di-n-propilamid 47,2 g (0,1 mól) 0,N-(di-benzoil)-DL-tirozil-di-n-propilamid 300 ml metanollal készített oldatához keverés közben 100ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 6 órán át keverjük. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, és 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 34,2 g (93%) N-benzoil-DL-tirozil-di-n-propilamidot kapunk, op.: 193-195 °C. 4. példa 0(2-Dietilamino-etil)-N-benzoil-DL-tirozil-di-n-propilamid (CR 605) 36,8 g (0,1 mól) N-benzoil-DL-tirozil-di-n-propiiamid 350 ml toluollal készített szuszpenziójához keverés közben 5,4 g (0,1 mól) nátrium-metilátot és 0,1 mól 2-dietilamino-etilkloridot tartalmazó 50 ml toluolos oldatot adunk. Az elegyet 12 órán át 105°C-on keverjük. A toluolos oldatot 2n vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas fázist hűtés közben nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk, majd több részletben etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az olajos maradék néhány óra alatt kristályosodik. 39,2 g (84%) 0-(2-dietilamino - -etil)-N-benzoil-DL-tirozil-di-n-propilamidot kapunk, op.: 67—67 °C (petroléterből kristályosítva). A szabad bázis acetonos oldatához etanolos oxálsav-oldatot adunk, és a kivált terméket etanolból átkristályosítjuk. 159-162 °C-on olvadó oxalát-sót kapunk. A szabad bázis acetonos oldatához acetonos sósavoldatot adunk, majd a kivált terméket etanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. 180—183 °C-on olvadó hidrokloridot kapunk. 5. példa 0-(2-Dimetilamino-etil)-N-benzoil-DL-tirozil-di-n-propilamid (CR 592) A 4. példában leírt módon járunk el, azonban 2-dietüamino-etilklorid helyett 2-dimetilamino-etilkloridot használunk fel. Az olajos termékként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
