174825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új DL-tirozin-származékok előállítására
27 174825 28 6. táblázat Hatóanyag EDS 0 Mg/ml CR 651 19 CR 816 7 A (IV) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatiig alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal elegyítve a humán gyógyászatban alkalmazható, orálisan vagy parenterálisan beadható készítményekké alakíthatjuk. A CR 605 jelű vegyület oxalátját és hidrokloridját például a következő gyógyászati készítményekké alakíthatjuk: (a) 5-10 ml fiziológiás hordozóanyagot és 50 mg hatóanyagot tartalmazó, intravénásán adagolható ampullás készítmények. A kezelés során a betegnek napi 1-3 ampullát adhatunk be. (b) 3 ml fiziológiás hordozóanyagot és 30 mg hatóanyagot tartalmazó, intramuszkulárisan adagolható ampullás készítmények. A kezelés során a betegnek napi 1—3 ampullát adhatunk be. (c) 100 mg hatóanyagot és gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyagot, például laktózt, talkumot és magnéziumsztearátot tartalmazó tabletták. A kezelés során a betegnek legalább napi 3 tablettát adhatunk, szükség esetén a dózist növelhetjük. (d) 200 mg hatóanyagot és gyógyászatiig alkalmazható kúp-alapanyagot tartalmazó kúpok. A kezelés során a betegeknek napi 1 -3 kúpot adhatunk be. A további vegyületekből hasonló összetételű gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. Az állatokon és embereken végzett tolerancia-vizsgálatok és a krónikus toxicitás vizsgálata során megállapítottuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket a kezelt egyedek jól tolerálják. A (IV) általános képletű vegyületek akut erős görcsök és fájdalmak, valamint krónikus görcsök és fájdalmak csillapítására egyaránt alkalmasak. Akut kezelés céljára a vegyületeket előnyösen parenterálisan, krónikus görcsök kezelése esetén pedig célszerűen orálisan adagoljuk. Néhány (IV) általános képletű vegyület embereken az érrendszeri megbetegedések, például a sderótikus vagy diabetikus eredetű artériabántalmak, a Bürger-kór, a Raynaud-kór, az akrocianózis, az éjszakai görcsök, a zsibbadás és a claudicatio intermittens kezelésére is alkalmas. A (IV) általános képletű vegyületek a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az alábbi példákban néhány gyógyászati készítmény összetételét és előállítási eljárását ismertetjük. CR 605 (6. példa) 100 s% keményítő 30 s% karboximetilcellulóz 10 s% SYLOID (mikronizált kovasav) 5 s% magnézium-sztearát 3 s% talkum 2 s% fenti keverék 150 mg-jait 8 mm átmérőjű 100 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük. (ii) intramuszkuláris vagy intravénás felhasználásra alkalmas ampullák összetétele: CR 605 (6. példa) 50 mg mannitol 100 mg etanol 0,1 ml kétszer desztillált víz 5 ml (iii) 1800 mg-os kúpok 200 mg hatóanyag (CR 605) viasz-szerű töltőanyagba, (pl. SUBÁNÁL IM-10) való diszpergálással állíthatók elő. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a (IV) általános képletű új DL-tirozin-származékok és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - ahol Rt tercier amino-végcsoportként di-(l —4 szénatomos)-alkil-amino-, pirrolidino-, piperidino-csoportot vagy a második nitrogénatomon metü-, 2-hidroxi-etil- vagy benzü-szubsztituenst hordozó piperazino-csoportot tartalmazó 2-4 szénatomos, egyenes láncú alkilén-csoportot jelent, R2 adott esetben klór- vagy brómatomot vagy nitro-, trifluormetil-, metoxi- vagy egy vagy két metil-csoportot hordozó fenil-csoportot jelent, és R3 jelentése amino-csoport, 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú monoalkil-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, pirrolidino- vagy benzilamino-csoport -, azzal jellemezve, hogy (1) 1 mól DL-tirozint 2—24 órán át 0—10°C-on, 3 mól bázis, célszerűen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében 2 mól R2 —COC1 általános képletű acilkloriddal reagáltatunk — ahol R2 jelentése a fenti -, majd a reakcióelegy megsavanyításával kicsapjuk a terméket, (2) a kapott (I) általános képletű 0^-(di-acil)-tirozint — ahol R2 jelentése a fenti — tercier szerves bázis jelenlétében klórhangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk, majd a kapott vegyes anhidridet vízmentes, közömbös szerves oldószerben, —15 és +20 °C közötti hőmérsékleten, 1—24 órán át vala5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
