174803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karbamoil-uracil-származékok előállítására
3 174803 4 A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű uracilok ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. (II) általános képletű kiindulási anyagként uracilt, 5-fluor-uracilt, S-klór-uracilt, 5-bróm-uracilt, 5-metil-uracilt vagy 5-trifluormetil-uracilt alkalmazhatunk. Kiindulási anyagként különösen előnyösen alkalmazhatunk X helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot — különösen fluoratomot — tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket - azaz uracilt vagy 5-fluor-uracilt. A karbamoil-csoport amino-részének kialakítására szolgáló (III) általános képletű primer vagy szekunder aminok kereskedelmi forgalomban levő vegyületek. Az R és R’ helyén levő szénhidrogén-csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek illetve R és R’ együtt gyűrűs szénhidrogén-csoportot is képezhet. Az R és R’ helyén levő szénhidrogéncsoport pl. egyenes- vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen alifás csoport, pl. alkil-csoport (pl. metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, izobutil-, tercier butil-, n-hexil-, n-dodecil-, vagy n-oktadecil-csoport) vagy aromás csoport (pl. a gyűrűben adott esetben helyettesített fenü-csoport mint pl. fenil-, tolilvagy xilil-csoport) lehet. (III) általános képletű kiindulási anyagként különösen előnyösen primer aminokat alkalmazhatunk (pl. metil-amin, etilamin, n-propilamin, tercier butilamin, n-hexilamin, ciklohexilamin, n-oktadecilamin, anilin vagy toluidin). A (II) általános képletű uracil-származék és a (III) általános képletű amin aránya nem döntő jelentőségű tényező, ezt a két kiindulási anyagot általában sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk. A találmányunk szerinti eljárást általában savmegkötőszer és iners, a (II) általános képletű kiindulási anyag oldására képes folyékony poláros oldószer jelenlétében végezhetjük el. A legtöbb esetben a (III) általános képletű primer vagy szekunder aminok az ilyen poláros oldószerekkel elegyednek vagy azokban könnyen oldódnak. Poláros oldószerként pl. N,N-dialkil-karboxamidokat (pl. dimetilformamidot, dietilacetamidot), N,N-dialkilszulfidokat (pl. dimetilszulfoxidot) vagy tercier aminokat (pl. piridint vagy alkil-helyettesített homológjait pl. pikolint, lutidint vagy kollidint) alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidokat, alkálifémhidrideket, alkálifémkarbonátokat, alkálifémhidrogénkarbonátokat) vagy szerves bázisokat (pl. alifás vagy aromás tercier aminokat és tetraalkilammóniumhidroxidot) alkalmazhatunk. Aromás tercier szerves aminok (pl. piridin vagy pikolin) alkalmazása különösen előnyösnek bizonyult, mivel e vegyületek mind a savmegkötőszer mind a poláros oldószer szerepét betöltik. A reakciót -10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—80 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettől függ és általában 1—10 óra. A karbamoilezési reakció befejezése után a kívánt terméket izoláljuk és tisztítjuk - pl. az alábbi utókezelések segítségével. A reakciófolyadékot az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából leszűrjük és az oldószert atmoszférikusnál kisebb nyomáson ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot kloroform és viz elegyében felvesszük és a vizes fázis pH-ját ásványi sav (pl. sósav) hozzáadásával 1,0-re állítjuk be. Az alsó kloroformos réteget elválasztjuk és iners száritószer (pl. vízmentes nátriumszulfát) felett szárítjuk. A kloroformot vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó betöményített folyadékhoz melegen etanolt adunk. Az elegyet lehűlni hagyjuk, a kikristályosodó terméket szűrjük. Az ily módon kapott 1-karbamoil-uracil-származékot szükség esetén etanolos átkristályosítással tisztíthatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével az 1-karbamoil-uracil-származékokat a megfelelő uracil, amin és foszgén reakciójával egy lépésben állítjuk elő és így kiküszöböljük az izocianátnak vagy karbamoilhalogenidnek az ismert eljárás szerint szükséges előzetes szintézisét. Ez jelentős műszaki haladást jelent és az 1-karbamoil-uracil-származékok előállítását gazdaságossági szempontból számottevő mértékben javítja. A találmányunk szerinti eljárással előállítható 1-karbamoil-uracil-származékok egy része új vegyület, (ismertek az X helyén fluoratomot és R helyén hidrogénatomot tartalmazó N-monoszubsztituált-5-fluor-uracil-származékok). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2,60 g (0,02 mól) 5-fluor-uracilt 30 ml piridinben oldunk. Az oldatba külső jeges hűtés közben lassan 6 g foszgént vezetünk, mikoris a reakciófolyadék színe sárgába megy át és fehér csapadék képződik. A reakcióelegyhez 1,18 g (0,02 mól) n-propilamint adunk, miközben a reakcióedényt jegesvizes fürdőbe merítve a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A reakciófolyadék szűrésével az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk és a piridint a szürletből vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml kloroformot és 100 ml vizet adunk. A vizes réteg pH-ját tömény sósav erőteljes keverés közben történő hozzáadásával 1,0 értékre állítjuk be. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfátot adunk hozzá, egy éjjelen át állni hagyjuk és kb. 10 ml-re bepároljuk. A betöményített folyadékhoz 20 ml etanolt adunk és lehűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. 3,66 g l-(n-propil-karbamoil)-5-fluor-uracilt kapunk, kitermelés: 85%, Op.: 285 °C (bomlás), lágyuláspont: 144,5-145 °C. 2. példa 2,60 g (0,02 mól) 5-fluor-uracilt 30 ml piridinben oldunk. Az oldatba jéggel történő külső hűtés közben lassan 6 g foszgént vezetünk és egyidejűleg 2,02 g (0,02 mól) n-hexilamint csepegtetünk be. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
