174803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karbamoil-uracil-származékok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

174803

Nemzetközi osztályozás:

Bejelentés napja: 1977. IV. 26. (MI—615) C 07 D 239/54

Japán elsőbbsége: 1976. IV. 26. (46467/Sho.51 /1976|)

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1979. IX. 28. Megjelent: 1980. IX. 30.

Feltalálók: Szabadalmas:

Ozaki Shoichiro vegyész, Mizuno Haruo vegyész, Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated,

Mori Haruki vegyész, Kanagawa, Japán Tokió, Japán

Eljárás 1-karbamoil-uracil-származékok előállítására

1

T al ál mányunk 1 -karbamoil-uracil-származékok

előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről új eljárás részben új 1-karbamoil-uracil-származékok előállítására valamely uracil, egy amin és foszgén egy lépésben történő reagáltatása útján.

Az utóbbi években bizonyos uracil-származékok tumorellenes hatását ismerték fel. E felismerésből kiindulva különböző uracil-származékokat tartalmazó tumorellenes szereket fejlesztettek ki. Az ismert uracil-származékok tipikus képviselője az 5-fluor-uracil és az 5-fluor-l-(2-tetrahidrofuril)-uracil, e vegyületeket azonban a gyomorra és más emésztőszervekre kifejtett mellékhatásaik miatt a gyógyászatban kizárólag intravénásán alkalmazták. Komoly igény mutatkozott orális adagolásra alkalmas új típusú tumorellenes szerek iránt. Széleskörű kutatómunka eredményeként találtuk fel a (IV) általános képletű, orális adagolásra alkalmas új típusú tumorellenes hatású vegyületeket (mely képletben R jelentése 3—8 szénatomos alkil-csoport). E vegyületek a 148 365/75 publikációs számú japán szabadalmi bejelentésben kerültek ismertetésre. A fenti l-karbamoü-5-fluor-uracil-származékok az emésztőszervekre nem fejtenek ki nem-kívánatos mellékhatásokat, adenocarcinomával és más hasonló tumorokkal szemben hatásosak és orálisan adagolhatok. A (IV) általános képletű l-karbamoil-5-fluor-uracil-származékok klinikai alkalmazásban tumorellenes hatás, vérszint, retenciós

2

idő és kis toxicitás terén jelentős mértékben felülmúlják az ismert tumorellenes szereket.

A fenti l-karbamoil-5-fluor-uracil-származékok előállítása viszonylag körülményes két lépéses szin- 5 tézissel történik, melynek során előbb egy alkil-izocianátot vagy a megfelelő alkilkarbamoilhalogenidet készítik el és ezt reagáltatják 5-fluor-uracillal.

A fenti eljárás javítására irányuló kutatómunkánk során meglepő módon azt találtuk, hogy az 10 1-karbamoil-uracil-származékokat egy uracil, amin és foszgén reakciójával egy lépésben egyszerűen állíthatjuk elő. Találmányunk a fenti felismerésen alapul.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 15 1-karbamoil-uracil-származékok előállítására (mely képletben X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R jelentése hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkil-, fenilvagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített 20 fenil-csoport és R’ jelentése 1-20 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített fenil-csoport) oly módon, hogy valamely (II) általános képletű uracilt (mely képletben X jelentése a fent 25 megadott) foszgénnel és valamely (III) általános képletű aminnal (mely képletben R és R’ jelentése a fent megadott) reagáltatunk, a reakciót előnyösen savmegkötőszer és iners, az uracil-származék feloldására képes poláros oldószer jelenlétében 30 végezhetjük el.

174803