174774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(3-benzoil-fenil)-propionsav,fémsói, vagy nitrogéntartalmú bázissal képzett sói előállítására
3 174774 4 A metilezési reakciót katalizátor jelenlétében végezzük, olyan reakciókörülmények között, amelyek megfelelnek az úgynevezett „phase transfer catalysis” körülményeinek [Chem. Pharm. Bull., 10, 427 (1962), Roczniki chemii ann. soc. chim. Plonorum, 39, 1401 (1965), Tetrahedron Letters, 473 (1972), 1 227 144 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, Angew. Chem., 86, 187 (1974), Synthesis, 8, 441 (1973)]. A metilezéssel kapott (VI) általános képletű vegyületet, amely 2-(3-benzoil-fenil)-propionitril vagy 3-(3-benzoil-fenil)-propionsav-alkilészter, ezután hidrolizáljuk. A metilezési reakciót egyszerűen kivitelezhetjük valamely kvaterner-ammónium-vegyület jelenlétében, kétfázisú rendszerben, amint azt a C reakcióvázlat szemlélteti. Metilezőszerként például metiljodidot, metilbromidot, metilkloridot vagy előnyösen dimetilszulfátot alkalmazunk. A kvaterner-ammónium-vegyület például benzil-trietil-ammónium-klorid, tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát vagy trikapril-metil-ammóniumklorid lehet. A metilezési reakció során a hőmérsékletet fokozatosan emeljük a —5 °C és a 4-30 °C közötti tartományban. A termodinamikailag szabályozott reakció szelektív kivitelezésével, és a reakciópartnerek megfelelő kiválasztásával 95% feletti termeléssel biztosítható a mono vagy dimetilezés. A kapott, mono- vagy dimetilezett terméket ezután savval vagy lúggal hidrolizáljuk, és a képződő 2-(3-benzoil-fenil)-propionsavat kívánt esetben fémsóvá vagy valamely nitrogéntartalmú bázis savaddíciós sójává alakítjuk. A tisztítást önmagában ismert módon végezhetjük, például a közbenső termékek kromatografálásával, frakcionált lecsapásával vagy frakcionált desztillációjával, vagy a végtermék acetonitrilből, petroléter/benzol vagy aceton/víz elegyből történő kristályosításával. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 3-Ciano-metil-benzofenon metilezése Keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel felszerelt 250 ml-es négynyakú lombikba bemérünk 80 ml diklórmetánt, és feloldunk benne 17,64 g desztillált 3 - ciano-metil-benzofenont (185-220 °C/0,5 Hgmm közötti frakció, a gázkromatográfiásán mért tisztasága 97%) keverés közben, legfeljebb 10°C-on. Ezután hozzáadunk 48 ml 50súly%-os nátriumhidroxid-oldatot, végül pedig 0,4 g benzil-trietil-ammóniumkloridot. Az elegyet ezután 5 °C-ra hűtjük, és keverés közben (30—60 fordulat/perc) 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,6 ml dimetilszulfát 40 ml diklórmetánnal készített oldatát. Ezután az elegyet 3 °C-ra hűtjük, és a keverést 140 percig folytatjuk a megadott fordulatszámon. 150 percig tartó reagáltatás után a keverés fordulatszámát jelentős mértékben megnöveljük, a hőmérsékletet 10—15°C-ra növeljük, és hozzáadjuk 1,8 ml dimetilszulfát 8 ml diklórmetánnal készített oldatát. Az elegyet 30 percig keverjük 10-15 °C-on, és további egy órán át 20-25 °C-on. A reagáltatás összesen 240 percig tart, és vékony-rétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük (futtató elegy: diizopropiléter és tömény ecetsav 9 : 1 arányú elegye). A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 2 x 20 ml diklórmetánnal extraháljuk, és a diklórmetános extraktumokat forgó bepárlóban szárazra pároljuk. 21.7 g nyers terméket kapunk, amelyet 20 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 0,96 g (szilárd) nátriumhidroxidot, és keverés közben 2,45 ml (2,56 g) benzaldehidet, majd az elegyet forgó bepárlóban egy éjszakán át keverjük. Másnap 40 ml vizet adunk hozzá, 4 x 40 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat 3 x 20 ml telített nátriumhidrogénszulfit-oldattal rázzuk össze, és elválasztás után vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk. Szűrés után az étert lepároljuk. 18,4 g (98,1%) tisztított terméket kapunk, amely a gázkromatográfiás vizsgálat alapján 99,3%-os. A terméket 179— —210 *C-on desztilláljuk 0,3 Hgmm nyomáson. Két egyesített sarzsot desztillálunk, és 25,8 g desztillátumot kapunk (termelés 68,7%, 100%-os termékre számolva 67,5%). A kapott világossárga olajat 56.7 ml diizopropiléterben oldjuk (2,2 ml/1 g), a teljes súly mennyiségre számított 1% aktív szenet adunk hozzá, 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, és forrón szűrjük redős szűrőn keresztül. Lehűlés után 24 órán át fagyasztjuk, és célszerűen beoltjuk néhány 2-(3-benzoil-fenil)-propionitril oltókristállyal. A kristályos anyagot előzetesen lehűtött szűrőn leszívatjuk, és vákuumban szárítjuk. 15,5 g (41,1%) 2-(3-benzoil-fenil)-propionitrilt kapunk, op. 51,5-53,5 °C (Kofler). Irodalmi op. 54 °C. 2-(3-Benzoil-fenil)-propionitril hidrolízise 2-(3-benzoil-fenil)-propionsawá 10,2 g (diizopropiléterből átkristályosított) 2-(3-benzoil-fenil)-propionitrilt 85 ml vizes metanolban (1:1 arányú elegy ) oldunk, és keverés közben hozzáadunk 2,5 g káliumhidroxidot. Az elegyet 24 órán át forraljuk (75 °C-on) visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 63 ml vízzel hígítjuk, és 4 x 27 ml éterrel extraháljuk (lepárlás után az éteres fázis 3,2 g olajos maradékot tartalmaz). A vizes fázist 15 percig keverjük 0,54 g aktív szénnel, szűrjük, és a szűrletet lehűtjük. 100 ml étert adunk hozzá, és az elegyet keverés közben leválasztjuk néhány jégdarab jelenlétében 49,5 ml 5 súly%-os sósav-oldattal. A fázisokat elválasztjuk, az éteres fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és _az étert lepároljuk. 7,2 g (65,2%) olaj marad vissza, amelyhez 10,8 g acetonitrilt (1,5 ml/1 g) és egy spatulahegynyi aktív szenet adunk. Az elegyet 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és még fonón szűrjük előmelegített szűrőn keresztül. Hagyjuk, hogy a szűrlet környezeti hőmérsékletre hűljön le, és egy éjszakán át mélyhűtőben (-15 °C) tartjuk. Előzetesen lehűtött szűrőn leszívatjuk, és 3 x 5 ml hideg éterrel mos-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
