174772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatással rendelkező ecetsav-származékok előállítására
3 174772 4 2 484 500 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból ismeretesek. A fent ismertetett vegyületek gyógyászati hatását azonban eddig sehol sem írták le, kivéve a 3-metil-pentánsavat, amely a valeriánsavas készítmények egyik komponense, a készítmény nyugtató hatással rendelkezik. [Mercier: Les Medicaments du Systeme nerveux cérébro-spinal 171. oldal (1959)]. A többi I általános képletű vegyület új, eddig nem kerültek ismertetésre. Ezen túlmenően az I általános képletű vegyületek alkálifémekkel alkotott sói is új vegyületeknek tekinthetők. A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen az új, la általános képlettel jellemezhető vegyületeket állítjuk elő, ahol Me alkálifémet így lítiumot, nátriumot vagy káliumot jelent és n értéke 0-2. A találmány szerinti vegyületeket különféle eljárással állíthatjuk elő. Az R helyében RjR2CH—(CH2)n—1CHR3-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása: a) Azokat a vegyületeket, ahol n értéke 0 oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű ß-hidroxi-karbonsavat, ahol R1( R2 és R3 jelentése az I általános képletnél megadottal egyezik, dehidratálunk, majd a kapott telítetlen karbon savak elegyét megfelelő oldószerben pl. abszolút etanolban valamely katalizátor pl. Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük, majd a kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben alkálifémsóvá alakítjuk át. A hidrogénezést nyomás alatt végezzük, miközben az etilénkarbonsav elegyet hőkezeljük, majd a dehidratálást hőkezeléssel hajtjuk végre. b) Azokat a vegyületeket, ahol n értéke 1-3, oxidáció útján állítjuk elő. Kiindulási anyagként a III általános képletű vegyületet, ahol R1( R2 és R3 jelentése az I általános képletnél megadott, n értéke 1-3, használunk, e vegyületet valamely oxidálószerrel például krómoxiddal oldószeres közegben például ecetsavban oxidáljuk, majd a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben alkálifémhidroxiddal például lítium-, nátrium- vagy káliumhidroxiddal kezeljük, és ily módon a kívánt alkálifémsót állítjuk elő. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése R! R2C=CH-csoport, a IV általános képletű 0-hidroxi-savszármazékokból, ahol R, és Rj jelentése a fenti, vízelvonással állítjuk elő. A dehidratálást ecetsavanhidrid segítségével végezzük. A kapott I általános képletű szabad savat kívánt esetben gyógyászatiig alkalmas alkáli fémsóvá alakítjuk. A dehidratálást visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeléssel végezzük. A II általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely aromás szénhidrogénből mint naftáimból vagy antracénből nyert di-aniont alkálifémmel, így lítiummal, nátriummal vagy káliummal továbbá egy V általános képletű savval, ahol R3 jelentése a fenti, valamint valamely VI általános képletű ketonnal, ahol R! és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk. A műveletet vízmentes éterben, mint például etiléterben végezzük. A kapott alkálifémsót hidrolizáljuk, amikor a kívánt 0-hidroxi-savszárniazékokhoz jutunk. Az V és VI általános képletű vegyületek kereskedelmi termékek. A III általános képletű vegyületek szintén ismert vegyületek [Ann. Chem. 693, 90-98. (1966)]. A találmány szerinti vegyületek értékes biokémiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületeket a központi idegrendszer megbetegedései így epilepszia, Huntington-féle chorea, emlékezetkiesések, figyelemzavar, szédülés, vérnyomáscsökkenés, fejfájás és kómás állapotok esetében használjuk. A 7-aminovajsav a gerincesek agyműködésében fontos szerepet játszik, jelenleg a synapticus kiválasztás egyetlen ismert inhibitora, amelyet sikerült az agyból izolálni. Ez a vegyület az agyvérszegénységgel együttjáró choreás megbetegedés kezelésében jelentős szerepet játszik. A szénhidrátok normális oxidativ metabolizmusa a-ketoglutársav képződéséhez vezet. E folyamatban föllépő zavar következtében 7-aminovajsav (GABA) keletkezik. E természetes folyamatot számos enzim szabályozza, az enzimek hatására a 7-aminovajsav a-ketoglutársawá alakul vissza. Ezeknek az enzimeknek a működését különféle anyagok alkalmazásával felgyorsíthatjuk vagy inhibitáihatjuk. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti ecetsav-származékok inhibitor hatást fejtenek ki a 7-amino vajsav-a-ketoglutársav-transzamináz (GABA T) működésére, a transzamináz a 7-aminovajsav elbomlását segíti elő. Az inhibitor hatás következtében a szervezet 7-aminovajsav-koncentrációjának növekedése következik be. Ezek a biokémiai változások görcsoldó hatást idéznek elő, ennélfogva a találmány szerinti vegyületek antiepilepsziás és antichoreás hatást fejtenek ki, és a gyógyászatban eredményesen alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően kifejezett antianoxiás szerek, melyek képesek arra, hogy az oxigénhiány következtében vagy az agyi vérszegénység folytán fellépő fejfájást csökkentsék. Az agy vérszegénységét számos tényező válthatja ki. Többek között az öregedés következtében fellépő agyi vérkeringés hiányossága, továbbá trombózis vagy agydaganat. A találmány szerinti agyértágítókat az agy vérellátásának hiányossága miatt fellépő oxigénhiányból származó fejfájás csökkentésére, valamint a központi idegrendszer zavarai esetében alkalmazhatjuk. Az ismert vegyületek a beteg állapotától függően fejtik ki hatásukat. Minthogy az ismert vegyületek a vérerekre mechanikus tágító hatást fejtenek ki, és ily módon növelik meg az agyon átáramló oxigén mennyiségét, az arterioszklerózis esetében nem várható alkalmazásuk- nyomán kedvező hatás. Némely ismert vegyület kedvező agyértágító hatást fejt ki az egészséges agyrészeken, azonban felborítja a keringési egyensúlyt. Előfordulhat, hogy a vértelenségben szenvedő részek vérellátása a kezelés során ennek következtében csökken. A találmány szerinti vegyületek nem rendelkeznek a fenti kedvezőtlen tulajdonsággal, minthogy hatásukat nem mechanikus úton fejtik ki, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
