174754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 3-dihidro-spiro(izobenzofurán-1, 4-piperidin)-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 174754 6 kötőanyag, így mikrokristályos cellulóz, tragantgumi vagy zselatin, hígítószer, így keményítő vagy laktóz, tabletta szétesést elősegítő szer, így alginsav, Primogel, kukoricakeményítő, kenőanyag, így magnéziumsztearát vagy Sterotex, siklatószer, így kolloid szilíciumdioxid, édesítőszer, így szacharóz vagy szacharin, zamatosító anyag, így fodormenta, metilszalicilát vagy narancsízesítőszer. A kapszula dózisegység fenti anyagokon kívül folyékony vivőanyagot, így zsíros olajokat is tartalmazhat. Más dózisegységek a fizikai megjelenési forma módosítására alkalmas anyagokat, például bevonószereket tartalmaznak. A tabletta vagy pirula cukorral, sellakkal vagy más enteroszolvens bevonószerrel látható el. A szirup a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt és konzerválószereket, színezéket és ízesítőszert tartalmazhat. A különböző készítmények előállításánál alkalmazott komponensek csakis gyógyászatilag tiszta alakban alkalmazhatók és az alkalmazott mennyiségek nem érhetik el a toxikus határt. Parenterális gyógyászati adagolás céljaira a találmány szerinti hatóanyagot oldatokba vagy szuszpenziókba keverjük be. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmazhatnak, a hatóanyag mennyisége azonban 0,5-30 súly% között változhat. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben olyan mértékű, hogy megfelelő gyógyászati hatást fejtsen ki A parenterálisan alkalmazható dózisegységek 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az oldatok vagy szuszpenziók a felsoroltakon kívül még a következő komponenseket tartalmazhatják: steril hígitószerek, így az injekciókészítményhez kétszer desztillált víz, sóoldatok, olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilénglikol vagy más szintetikus oldószerek, baktericid szerek, így benzilalkohol vagy metilparabén, antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátriumhidrogénszulfit, antioxidánsok, így etüéndiamin-tetraecetsav, pufferanyagok, így acetát, citrát vagy foszfát, végül az izotoniás beállításhoz szükséges anyagok, például nátriumklorid vagy dextróz. A paranterális készítmények ampullákban, adagolható fecskendőkben vagy több dózist tartalmazó üveg vagy műanyag ampullákban tárolhatók. A vegyűletek fájdalomcsillapító hatását a 2-fenil-1,4-kinonnal kiváltott „writhing” teszten viszgáltuk egéren [Proc-Soc-Exptl-Biol-Med-, 45, 729 (1957)]. Ezen a teszten 54%-os gátlást tapasztaltunk az 1 ’-benzoiloxi-1,3-dihidro-3-fenil-spiro [izobenzofurán-1,4’-piperidin] 50mg/kg p.o. dózisának vizsgálatakor. Ugyanebben a dózisban az l’-amino-l,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin] 53%-os gátlást, az 1 ’-hidroxi-l ,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin] ugyancsak 53%-os gátlást, az 1 ’-benzil-1,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-1,3’-piperidin-l ’-oxid 48%-os gátlást, az 1 ’(izopropil-amino)-l ,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin] pedig 27%-os gátlást mutatott. A fenti vizsgálati eredmények alapján a vegyűletek 1—50 mg/kg napi dózisban történő beadással felhasználhatók fájdalomcsillapításra emlősöknél. A vegyűletek antidepresszív hatását a tetrabenazinnal kiváltott depresszió gátlása alapján vizsgáltuk egéren [International Journal of Neuropharmacology, 8, 73 (1969)]. A kapott eredményeket az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze és EDso értékekkel fejezzük ki (ez az az intraperitoneális dózis, amely 50%-ban gátolja a tetrabenazinnal egéren kiváltott depressziót). A dózisokat mg per testsúly kg dimenzióban fejezzük ki. Az I. táblázatban a vegyűletek akut toxicitását is feltüntetjük (az LD50 érték annak az intraperitoneális dózisnak felel meg mg/kg egységben megadva, amely a vizsgált egerek 50%-ának elpusztulását okozza). A toxicitás-vizsgálatokat 44 egérből álló csoportokon végeztük. I. táblázat Vegyület Antidepresszív hatás EDS0 Toxicitás. LDs o 1 ’-hidroxi-l ,3-dihidro-3- -fenil-spiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin] 1,4 562 1 ’-hidroxi-l ,3-dihidro-3-(4- -metoxi-fenil)-spiro[izobenzofiirán-1,4’-piperidin] 2,6 562 1 ’-hidroxi-l ,3-dihidro-6- -metoxi-3-fenil-spiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin] 3,2 562 1 ’-hidroxi-l ,3-dihidro-3(4- -fluor-fenil)-spiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin] 4,0 316 1,3-dihidro-l ’-metil-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin]-l ’-oxid 6,5 280 1 ’-amino-1,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l ,4- -piperidin] 10,3 100 Az 1. táblázat adatai alapján a vegyületeket 0,1 -50 mg/kg napi dózisban alkalmazhatjuk emlősök depressziójának kezelésére, intraperitoneálisan. Woodbury és Davenport módszerével [Arch.Int. Pharmacodyn, 92, 97-107 (1952)] végzett vizsgálataink szerint a vegyűletek antikonvulzív szerként alkalmazhatók. így az 1’-amino-1,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin] 5 mg/kg körüli ip. dózisban 50%-os védelmet nyújtott az elektrosokkal szemben. A vegyületeket 0,1-50 mg/kg közötti napi dózisban alkalmazhatjuk a konvulzió kezelésére emlősöknél. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban közelebbről ismertetjük: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2.
