174754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 3-dihidro-spiro(izobenzofurán-1, 4-piperidin)-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 174754 8 1. példa 4,0 g 1,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin]-t 15 ml jégecetben és 6 ml vízben 0 °C-on keverünk, majd a kevert oldathoz 2,1 g 5 nátriumnitrit 9 ml vízben készült oldatát csepegtetjük, miközben a hőmérsékletet 0 és 5 °C között tartjuk. A nitrálószer becsepegtetése után a reakdóelegyet 1 óra hosszat környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígít- 10 juk, szűrjük, a kivált fehér csapadékot összegyűjtjük, vízzel és hideg etanollal mossuk, majd szárítjuk. A szárított csapadékot etanolból átkristályosítjuk, így halványsárga színű, lapszerű kristályokhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 159-161 °C. A 15 kapott 1 ’-nitrozo-l ,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin] analízise a C18Hi8N202 képletre számítva a következő: számított: C =73,45%, H =6,16%, N = 9,52%, 20 talált: C =73,20%, H =6,11%, N = 9,37%. 2. példa 25 7,1 g 1. példa szerint előállított r-nitrozo-l,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin] 75 ml jégecetben készült oldatát 7,1 g cinkpor 50 ml jégecetben és 50 ml vízben készült kevert szuszpenziójához adagoljuk, miközben a reakcióhŐmérsék- 30 letet 10 és 20 C között tartjuk. A reakcióelegyet először környezeti hőmérsékleten 15 percig, majd 80 °C-on 5 percig keverjük. Ezután további 4,7 g dnkport adunk hozzá és a keverést még 10 percig folytatjuk. A felmelegített reakcióelegyet szüljük, a 35 csapadékot forró 1 n sósavval mossuk, az egyesített szűrletet és mosófolyadékot meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószerben készült oldatot megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk. A kapott fehérszínű kristályos szilárd 40 1 ’-amino-l ,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin]-t etanolból átkristályosítjuk. Az átkristályosított tiszta termék olvadáspontja 143— —145°C. Analízis Ci 8H20NaO képletre számítva: számított: C =77,11% H =7,19%, 45 N = 9,99%, talált: C =77,04%, H =7,13%, N = 9,69%. 3. példa 50 1,4 g 2. példa szerint előállított 1 ’-amino-l,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin] II. tábl 25 ml acetonitrilben és 2,5 ml acetonban készült oldatához 0,24 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyhez 5 csepp jégecetet csepegtetünk, a reakcióelegyet rövid ideig felmelegítjük és nitrogénlégkörben környezeti hőmérsékleten 5 óra hoszszat keverjük, miközben 6 és 8 közötti pH-értéket tartunk. A reakcióelegyet ezután 250 ml kloroformmal felhigítjuk, 2 n sósavval és 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, végül szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, halványsárga olaj marad vissza, amely éter és petroléter elegyével történő eldörzsölés után fehér kristályos szilárd terméket eredményez. A szilárd terméket etanolból átkristályosítjuk, a kapott fehérszínű ftnomkristályos 1 ’ -(izopropil-amino)-l ,3'-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin] olvadáspontja 110-112 °C. Analízis a C2, H2 6 N2 O képletre számítva: számított: C =78,22%, H =8,13%, N = 8,69%, talált: C =78,03%, H =8,18%, N = 8,73%. 4. példa 5,3 g l,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin]-t kisebb részletekben 2,4 g benzoilperoxid 75 ml benzolban készült és jégfürdőben hűtött oldatához adagolunk. A reakcióelegyet nitrogénlégkörben 60 °C-on 2 óra hosszat reagáltatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradt félig kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott csaknem színtelen tűkristályos termék az 1 ’-benzoiloxi-1 ,3-dihidro-3-fenil- spiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin], amelynek olvadáspontja 161— -164 °C. Analízis a C2 SH23N03 képletre számítva: számított: C =77,90%, H =6,01%, N = 3,63%, talált: C = 77,94%, H = 6,08%, N = 3,64%. 5-7. példa A 4. példában leírt eljárással megegyezően az 1,3- dihi dr o -3 -(4-metoxi-fenil)-spiro[izobenzofurán- 1,4’-piperidin]-, 1,3-dihidro-6-metoxi-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin]- és 1,3-dihidro-3- - (4-fluor-fenil)-spiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin]-vegyületeket megfelelő kezeléssel az l’-benzoiloxi-származékká alakítjuk át. A benzoiloxi-származékok fizikai adatait az alábbi II. táblázatban foglaljuk össze: Analízis Példa szám összegképlet o.p. "C C% számított H% N% F% C% talált H% N% F% 5. C2 6 H2 5 NO4 164-166 75,16 6,06 3,37-75,14 6,22 3,34-6. C2 6 Ha 5 NO4 163-167 75,16 6,06 3,37-75,11 6,17 3,36-7. C2íHa2NO,F 163-166 74,42 5,50 3,47 4,71 74,58 5,65 3,51 4,85 4
