174754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 3-dihidro-spiro(izobenzofurán-1, 4-piperidin)-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 174754 4 b) eljárásváltozat. Az előbbi nitrozó-származékot egy redukálószerrel, így elemi cinkkel 0-ll0°C közötti hőmérsékleten, oldószeres közegben, így vizes ecetsavban 5 percig, illetve maximum 2 óra hosszat redukáljuk. c) eljárásváltozat. A kapott aminvegyületet néhány percig, illetve maximum 24 óra hosszat, 15—100 °C közötti hőmérsékleten, megfelelő alkilező és redukálószerrel, szerves oldószer jelenlétében vagy távollétében reduktív alkilezésnek vetjük alá, és így a találmány szerinti szekunder aminokhoz jutunk. Az egyik előnyös módszer szerint alkilezőszerként karbonil-vegyületet, így egy ketont vagy aldehidet, redukálószerként nátrium-ciano-bórhidridet, oldószerként pedig acetonitrilt alkalmazunk. d) eljárásváltozat. Benzoilperoxid megfelelő szerves oldószeres, így benzolos hűtött oldatához II. általános képletű piperidint adunk és a reakcióelegyet néhány perctől 12 óráig terjedő időközben 60 °C körüli hőmérsékleten reagáltatjuk és így a találmány szerinti N-benzoiloxi-származékokat, vagyis a III általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol Rt és R2 szubsztituensek jelentése a fenti. e) eljárásváltozat. A fenti N-benzoüoxi-származékot úgy alakítjuk át a megfelelő N-hidroxi-származékká, hogy a benzoiloxi-csoportot vizes káliumhidroxiddal etanolos közegben lehasítjuk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával néhány perctől 2 óráig terjedő időközben forraljuk. f) eljárásváltozat. Valamely IV általános képletű vegyületet- ahol R alkil- vagy fenilalkil-csoport- a megfelelő N-oxiddá oxidálunk, előnyösen hidrogénperoxid-oxidálószerrel, szerves közegben, 100 °C körüli hőmérsékleten, néhány perctől 2 óráig terjedő időközben. Megjegyezzük azt, hogy szakemberek számára az a körülmény nem igényel különösebb magyarázatot, hogy a reakció befejezése tekintetében az alkalmazott idő és hőmérséklet egymással korrelációban vah, és függ a reakciókomponensek szerkezetétől és összetételétől, végül az alkalmazott oldószertől is. Az IA és IB általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Mint a bevezetőben már említettük, a találmány szerinti IA és IB általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító, görcsoldó és depressziógátló' szerként alkalmazhatók, a napi dőzisegység 0,1-50 mg/kg. Konkrét vegyületekként a következőket soroljuk fel: 5-metoxi-l ’-nitrozo-1 ,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin], 1 ’-(n-propil-amino)-l ,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin], 1 ’-etilamino-1,3-dihidro-6-metoxi-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin], 1 ’-amilamino-1,3-dihidro-6-metoxi-3- -(4-metoxi-fenil)-spiro[izobenzofurán -1,4’-piperidin], 1 ’-butil-1,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin]-l ’-oxid, 1.3- dihidro-l ’-(ß-fenil-etil)-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin]-1 ’-oxid, 1 ’-hidroxi-1,3-dihidro-3-(4-fluor-fenü)-5-metoxi-spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin], 1 ’-benzoiloxi-1,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin] 1 ’-amino-1,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin], 1 ’-hidroxi-1,3-dihidro-3-fenü-spiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin], 1 ’-benzü-1,3 -dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin]-l’-oxid és 1 ’-(izopropil-amino)-l ,3-dihidro-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin], 1 ’-hidroxi-1,3-dihidro-3-(4-metoxi-fenil)-spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin], 1 ’-hidroxi-1,3-dihidro-6-metoxi-3-fenil-spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin], 1 ’-hidroxi-1,3-dihidro-3-(4-fluor-fenil)spiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin], 1.3- dihidro-l ’-metil-3-fenil-spiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin]-l ’-oxid. A vegyületek hatásos adagjait a betegeknek tetszés szerinti ismert módszerrel, például perorálisan, kapszula vagy tabletta, parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió, néhány esetben intravénásán, steril oldat alakjában adagoljuk. A szabad bázis alakjában levő végtermékeket, amelyek önmagukban is hatásosak, stabilitási, valamint a kristályosítási módszer egyszerűsítése és az oldékonyság növelése, továbbá hasonló szempontok miatt, célszerűen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk és ilyen alakban adagolhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagok perotálisan inert hígítószerrel vagy emészthető vivőanyaggal, zselatinkapszulákba bezárva vagy tablettákká préselve adagolhatok. A perorális gyógyászati adagolásnál a találmány szerinti hatóanyagokat vivőanyagokkal és segédanyagokkal elkeverjük, tabletta, pasztilla, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi alakjában adagoljuk. Ezek a készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, a dózisegység alakjától függően azonban a hatóanyag koncentrációja 4—70 súly% között ingadozhat. A készítményben a hatóanyag mennyiségét úgy állítjuk be, hogy megfelelő dózisegységet kapjunk. Az előnyös készítményekben a szájon át adható dózisegység 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák fentieken kívül még a következő komponenseket tartalmazhatják: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
