174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
19 174752 20 lénklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szántjuk és bepároljuk. A maradékot 80 g kovasavgélen kromatografáljuk és 10tf% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat metilénklorid-etanol-elegyből kristályosítjuk. Szalmasárga kristályok alakjában 5-(2- -kIór-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2-nitrometilén-2H- 1,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 240-243 °C (bomlás). Kitermelés: 1,5 g (42%). 5. példa 33 g (1,1/0,1 mól) 7-klór-2-(N-nitrozo-metilamino)-5-fenil-3H- l,4-benzodiazepin-4-oxid és 100 ml dimetilformamid oldatát 50 ml nitrometán, 12.5 g (0,11 mól) kálium-tercier butilát és 100 ml dimetilformamid elegyéhez adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 1 órán át keverjük. 10 ml jégecet hozzáadása után a terméket 250 ml víz részletekben való hozzáadásával kristályosán kicsapjuk. A kiváló sárga anyagot szűrjük, vízzel, metanollal és éterrel mossuk. A kapott 7-klór-l,3- -dihidro-2-nitrometilén-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid 253-255 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 23.5 g (71%). A termék analitikai tisztaságú mintája metilénkloridos átkristályosítás után a fenti olvadáspontot mutatja. 16,5 g (0,05 mól) 7-klór-l ,3-dihidro-2-nitrometilén-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, 500 ml tetrahidrofurán és 250 ml metanol oldatához 5 teáskanál Raney-nikkelt adunk. Az elegyet 5 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolból oldjuk és az oldatot etanolos sósavval erősen megsavanyítjuk. A dihidrokloridot az oldószer egy részének lehajtásával nyerjük ki. Narancsszínű kristályok alakjában 2-aminometil-7- -klór-2,3-dihidro-5-fenil-l H- 1,4-benzodiazepin-dihidrokloridot kapunk, op.: 230-240 °C. Kitermelés: 13,2 g (73%). 10 ml ecetsavanhidridet 10 g fenti dihidroklorid, 50 ml víz és 50 ml metanol oldatához adunk. Keverés közben 5 perc alatt 100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 10 percen át keverjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat nátriumkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, - a végén toluollal azeotropot képezünk. Sárga gyanta alakjában 10 g 2-acetaminometil-7-klór-2,3-dihidro-5-fenil- 1H-1,4-benzodiazepint kapunk. A kapott terméket 50 g polifoszforsawal 10 percen át 135-140 °C-on melegítjük. A reakcióelegy kezdetben narancs színe világossárgává halványodik. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vízben oldjuk, jég jelenlétében tömény ammóniával meglúgositjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A sárga gyantát 2-propanolban oldjuk és etanolos sósavval kezeljük. A kapott kristályos színtelen dihidroklorid 240—245 °C-on olvad. Kitermelés: 5,5 g (51,5%). A hidrokloridot metilénklorid és vizes ammónia között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott színtelen 8-klór-3a,4-dihidro-l-metil-6-fenil-3H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 116-118 °C-on olvad. Kitermelés: 2,5 g. 3,1 g (0,01 mól) 8-klór-3a,4-dihidro-l-metü-6-fenil-3H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 20g aktivált mangándioxid és 150 ml .oluol elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A mangándioxidot celiten leszűrjük és metilénkloriddal alaposan mossuk. A szűrletet bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepint kapunk, op.: 187-188 °C. Kitermelés: 1,5 g (50%). 6. példa 11.2 g (0,1 mól) kálium-tercier butilát, 50 ml nitroetán és 200 ml dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután 29 g (0,088 mól) nyers 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-(N-nitrozo-metilamino)- 3H-l,4-benzodiazepin és 100 ml dimetilformamid oldatát adjuk hozzá és nitrogén-atmoszférában 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük és vízzel hígítjuk. A terméket éténél extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Éteres kristályosítás után sárga kristályok alakjában 7 -kló r -1,3 - d ihidro-5 -(2-fluor-fenil)-2( 1 -nitroetilén)- 2H-1,4-benzodiazepint kapunk, op.: 136—142 °C. Kitermelés: 8,1 g (26,5%). 17.3 g (0,05 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2-(l-nitro-etilén)- 2H-1,4-benzodiazepin és 750 ml tetrahidrofurán oldatához 5 teáskanál Raney-nikkelt adunk. Az elegyet atmoszférikus nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, celiten leszűrjük és metanollal alaposan kimossuk. A szűrletet bepároljuk. Vöröses olaj alakjában 14,1 g nyers 2-(l-amino-etil)-7-klór-2,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)- 1 H-l ,4-benzodiazepint kapunk. A kapott terméket 300 ml metilénkloridban oldjuk. Az oldathoz 14 ml ecetsavanhidridet, majd 300 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk és a kétfázisú rendszert szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (13,5 g) 30 g polifoszforsawal 10 percen át 160—170 °C-on melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet vízzel hígítjuk, ammóniával meglúgositjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A barna maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 tf % metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-elegyet alkalmazunk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes homogén frakciókat egyesítjük. A kapott gyantát (5,1 g) használjuk fel oxidációhoz. A fenti anyag, 20 g aktivált mangándioxid és 300 ml toluol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
