174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
21 174752 22 alkalmazása mellett Dean-Stark féle feltét alatt forraljuk a víz eltávolítása közben. A mangándioxidot celiten leszűrjük és metilénkloriddal alaposan kimossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot (4,2 g) nyomás alatt 150 g kovasavgél H-n kromatografáljuk, eluálószerként 3% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-elegyet alkalmazunk. Első eluált fő-komponensként 8-klór-l,3-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk. A fenti terméket etanolos sósavval éteres közegben kristályos dihidrokloriddá alakítjuk, op.: 247- -250 °C (bomlás). Kitermelés: 1,5 g. A polárosabb komponenst metilénklorid-éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-l,3- -dimetil-6-(2-fluor-fenil)4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin 178—180 °C-on olvad. Kitermelés: 0,3 g. 7. példa 3,1 g (0,01 mól) 8-klór-l-metil-6-fenil-4H- imidazofl,5-a][l,4]benzodiazepin, 2,15 g (0,0125 mól) m-klór-perbenzoesav és 100 ml metilénklorid elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattál és vízzel mossuk. A maradékot 80 g szilikagélen kromatografáljuk és 10 tf % etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradék metilénklorid-éter-elegyből történő kristályosítása után kapott 8-klór-1 -metil-6-fenil-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-5-oxid 260-261 °C-on olvad. Kitermelés: 1,2 g (37%). 8. példa 1 g 8-klór-l-metil-6-fenil-4H- imidazof l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-5-oxid és 20 ml ecetsavanhidrid oldatát gőzfürdőn 24 órán át melegítjük. A reaktánst vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 4-acetoxi-8-ldór-l-metil-6- -fenil-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin 200—201 °C-on olvad. Kitermelés: 0,9 g (80%). 9. példa 0,54 g nátriummetilátot 0,73 g (2 millimól) 4- -acetoxi-8-klór-l-metil-6-fenil4H-imidazo[l ,5-a]fl ,4]-benzodiazepin és 20 ml metanol oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk, majd ecetsavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid és nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szántjuk és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után kapott 84dór4-hidroxi-1 -metil-6-fenil4H-imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin 173-174 °C-on olvad. Kitermelés: 0,51 g (78%). 10. példa 6,5 g (0,02 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil- 4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin és 30 ml etanol meleg oldatát 2,6 g (0,022 mól) maleinsav és 20 ml etanol meleg oldatával elegyítjük. Az elegyet 150 ml éterrel hígítjuk és gőzfürdőn 3 percen át melegítjük. Lehűlés után a kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fJuor-fenil)-l-metil4H-imidazofl ,5-a]-[l,4]benzodiazepin-maleát 148-151 °C-on olvad. Kitermelés: 8,2 g (93%). 11. példa 17,4 g (0,05 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-íluor•fenil)-2-(l -nitrometilén)- 2H-1,4-benzodiazepin4- oxid, 500 ml tetrahidrofurán, 200 ml metanol és 5 teáskanálnyi Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, a végén xilollal azeotropot képezünk. 14,2 g nyers 2-aminometil-7-klór-5{2-fluor-fenil> 2,3-dihidro-1 H-l ,4-benzodiazepin marad vissza. A kapott terméket 200 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 14 ml ortoecetsavtrietilésztert és 2,8 g p-toluolszulfonsavat adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Olajos 8-klór-3a,4-dihidro-6-(2-fluor-fenil)-l -metil-3H- imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin marad vissza. A nyersterméket 500 ml xilolban oldjuk, majd 50 g aktivált mangándioxidot adunk hozzá, az elegyet keverjük és 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a vizet Dean-Stark feltéttel elválasztjuk. A szervetlen anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 10 g barna olaj marad vissza. 4,65 g (0,04 mól) maleinsav és 50 ml etanol meleg oldatát a maradékhoz adjuk. Az oldódás teljesséválása után a terméket éténél kicsapjuk, szűrjük és éténél mossuk. A kapott 8-klór-6-(2- -fluor-fenil)-l -metil4H- imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-maleát (5,3 g) 112—115 C-on olvad. A termék vákuumban 90-100 °C-on melegítve magasabb olvadáspontú (148-151 °C) formává alakul. 12. példa 0,32 g (1 millimól) 8-klór-6<2-fluor-fenil)-l-met- Ü4H- imidazof l,5-a][l,4 ]benzodiazepin és 5 ml etanol oldatához fölös mennyiségű etanolos sósavat adunk. A sót 2-propanol és éter hozzáadásával kicsapjuk. A színtelen kristályokat szűrjük, éténél mossuk és szárítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l -metil4H- imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid 290-295 °C-on olvad. Kitermelés: 0,37 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6S 11
