174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
17 174752 18 polifoszforsawal 10 percen át 150°C-on melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet vízben oldjuk, ammóniával jég jelenlétében meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-elegyet alkalmazunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Gyantaszerű 8-klór-3a,4-dihidro-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazot 1,5-a][l ,4] benzodiazepint kapunk. A fenti termék, 500 m toluol és 30 g mangándioxid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1,5 órán át forraljuk. A mangándioxidot celiten leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l -metil-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin 152-154 °C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintáját metilénklorid-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,24 g (19,5%). 3. példa Metilaminnal telített 152,5 g (0,5 mól) 7-klór-5 -( 2 -ki ór-fenil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2- -ont 133 g (0,7 mól) titántetraklorid, 2 liter tetrahidrofurán és 400 ml benzol elegyével az 1. példa 1. bekezdésében leírt módon reagáltatunk. A kapott 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2-metilamino-3H-l,4-benzodiazepin 216-219 °C-on olvad. Kitermelés: 145,8 g (91,5%). A tennék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 217-219 °C-on olvad. 10 g (0,145 mól) nátriumnitritet 45 perc alatt részletekben 22,4 g (0,07 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2-metilamino-3H-l ,4-benzodiazepin és 150 ml jégecet oldatához adunk. Az adagolás befejezése után a keverést további 20 percen át folytatjuk nitrogén-atmoszférában. A terméket jegesvíz hozzáadásával kicsapjuk, szűrjük és toluolban oldjuk. Az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A sárga viszkózus olajos maradék vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint túlnyomórészt a kívánt nitrozoamidinból áll. A terméket 100 ml dimetilformamidban oldjuk és 30 ml nitrometán, 100 ml dimetilformamid és 10 g kálium-tercier butilát elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában keverés közben lassan 85 °C-ra melegítjük, majd 5 perc múlva lehűtjük, és 10 ml jégecettel megsavanyítjuk. A termékeket oltókristályokat tartalmazó víz részletekben való hozzáadásával kicsapjuk (az oltókristályokat szilikagélen történő kromatografálással és 10% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát-eleggyel való előhívással nyerjük). Az elválasztott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és metilénklorid-etanol-eleggyel átkristályosítjuk. A kapott 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l ,3-dihidro-2-nitrometilén-2H-l ,4-benzodiazepin 182-185 °C-on olvad. Kitermelés: 8 g (33%). 7 g 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l ,3-dihidro-2- nitrometilén-2H-l ,4-benzodiazepin, 300 ml tetrahidrofurán és 150 ml metanol oldatát 5 teáskanál Raney-nikkel jelenlétében 1 órán át hidrogénezzük. A kapott nyers 2-aminometil-7-klór-5 -( 2-klór-fenil)-2,3-dihidro- 1 H-l ,4-benzodiazepint a szokásos módon acetilezzük. A kapott olajos 2-acetilamino-7- -klór-5 -( 2-klór-fenil)-2,3 -dihidro- 1 H-1,4-benzodiazepint 15 g polifoszforsawal 10 percen át 140- —150°C-on melegítjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott sárga gyantaszerű anyagot (3 g) 250 g szilikagélen kromatografáljuk és 20% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciók bepárlásakor gyantaszerű 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3a,4-dihidro-l-metil-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. A fenti terméket (1,3 g) 200 ml toluolban 10 g mangándioxiddal oxidáljuk. A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a mangándioxidot elválasztjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 0,3 g 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l -metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 140-144 °C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után 142—144 °C-on olvad. 4. példa 94,6 g (0,3 mól) 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-7- -nitro-2H- l,4-benzodiazepin-2-on, 2 liter tetrahidrofurán és 300 ml benzol oldatát jegesvízzel lehűtjük és metilaminnal telítjük. Ezután 40,2 ml (0,36 mól) titántetraklorid és 300 ml benzol oldatát adjuk hozzá csepegtető tölcséren keresztül, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyhez lassan 300 ml vizet adunk. A kiváló szervetlen szilárd anyagot leszűrjük és tetrahidrofuránnal alaposan kimossuk. A szűrletből a vizet elválasztjuk és a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk és 10 tf % etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat metilénklorid-etanol-elegyből kristályosítjuk. Sárgaszínű 5-(2-klór-fenil)-7-nitro-2-metilamino-3H-l,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 219-221 °C. Kitermelés: 20 g (20%). 8,63 g (0,125 mól) nátriumnitritet 15 perc alatt 3 részletben 33,9 g (0,1 mól) 5-(2-klór-fenil)-7-nitro-2-metilamino-3H-l ,4-benzodiazepin és 200 ml jégecet oldatához adunk. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten további 1,5 órán át folytatjuk, majd a terméket víz hozzáadásával kicsapjuk. A sárga szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 24,6 g (69%) 5-(2-klór-fenil)-7-nitro-2-(N-nitrozo-metilamino)- 3H-1,4-benzodiazepint kapunk, op.: 164-166 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 167-169 °C-on olvad. 3,58 g (0,01 mól) 5<2-klór-feml)-7-nitro-2<N-nitrozo-metilamino)- 3H-1,4-benzodiazepin, 20 ml dimetilformamid, 5 ml nitrometán és 1,3 g (0,0015 mól) kálium-tercier butilát elegyét szobahőmérsékleten 15 percen át nitrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyhez 2 ml jégecetet adunk majd meti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
