174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
11 174752 12 Az (5) általános képletű vegyületeket továbbá valamely acilezőszerrel (pl. ortoecetsavtrietilészterrel), ortoamiddal (pl. N,N-dimetilformamid dimetilacetáttal) vagy az (57) képletű vegyülettel is reagáltathatjuk, adott esetben savas katalizátor (pl. szerves vagy szervetlen savak, mint pl. p-toluolszulfonsav, foszforsav stb.) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten (25- -150°C-on), mikor is a (7) általános képletű vegyületekhez vezető ciklizáció spontán lejátszódik. Acilezőszerként továbbá észtereket (pl. metilacetátot), amidineket (pl. acetamidint), nitrileket (pl. acetonitrilt) vagy észter-amidátokat, pl. (58) képletű vegyületet alkalmazhatunk. A (7) általános képletű vegyületeket dehidrogénezéssel /h) eljárásváltozat/ a megfelelő (1F) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk /ahol R«, Rí, R2, Rj és (Z) jelentése a (6) általános képletnél megadott/. A dehidrogénezést előnyösen mangándioxid vagy palládium/szén katalizátor segítségével végezhetjük el, továbbá káliumpermanganátot is alkalmazhatunk. Oldószerként klórozott szénhidrogéneket, aromás szénhidrogéneket, dimetilformamidot stb. alkalmazhatunk. A dehidrogénezési lépést előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten (pl. 25-200 °C-on) hajthatjuk végre. A (7) általános képletű új vegyületek központi idegrendszer depresszív hatással rendelkeznek. A (4), illetve (5) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (1F) általános képletű vegyületekké történő átalakítása során a képződő közbenső termékek izolálása nem okvetlenül szükséges. Az (5) általános képletű vegyületeknek (6) általános képletű vegyületekké történő acilezése során az R4 helyén levő amino-csoport acilamino-csoporttá acileződhet. Az acilamino-csoportot oly módon alakíthatjuk vissza amino csoporttá, hogy a későbbiekben a (7) vagy (1) általános képletű vegyületet enyhe hidrolízisnek vetjük alá /i) eljárásváltozat/. A (4), (5), (6) és (7) általános képletű vegyületek optikai és geometriai izomerek alakjában is jelen lehetnek. Az (5) általános képletű vegyületeknek /ahol A jelentése (E) általános képletű csoport/ ecetsavval és cinkkel vagy más megfelelő redukálószerekkel (pl. hidrogénnel, katalizátor — mint pl. platina — jelenlétében, híg ecetsavas oldatban) történő reagáltatásával (5’) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő /ahol A jelentése (N) általános képletű csoport, R2, R3, (Z) és R$ jelentése az (5) általános képletnél megadott). Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (5’) általános képletű vegyületeket a redukciós körülményektől függően a két diasztereomert tartalmazó racém keverék alakjában nyerhetjük. Az (S’) általános képletű vegyületeket a (70 általános képletű dihidro-imidazo-származékokká alakíthatjuk /ahol A, R2 és Rs jelentése az (50 általános képletnél megadott és Rí jelentése kis szénatomszámú alkíl-csoport/ a sztereokémiái konfiguráció megtartása mellett, a korábbiakban ismertetett közvetlen reakcióval, azaz az (50 általános képletű vegyület és valamely acilezőszer (pl. ortoészter, mint pl. ortoecetsavtrietilészter) reakciójával, a korábbiakban megadott körülmények között. A (70 általános képletű vegyületeket /A jelentése (N) általános képletű csoport/ a (7) általános képletű vegyületek /A jelentése (E) általános képletű csoport/ redukciójával is előállíthatjuk. A reakció során a korábbiakban említett redukálószereket (pl. ecetsav és cink, hidrogén, palládium jelenlétében, híg ecetsavban) alkalmazhatjuk. A redukció során a redukálószertől függően kapjuk a megfelelő sztereoizomert. A (70 általános képletű vegyületeket mangándioxiddal toluolos vagy benzolos oldatban kívánt esetben közvetlenül az (1) általános képletű vegyületek analogonjaivá oxidálhatjuk /j) eljárásváltozat/. A reakciókörülmények és oxidálószerek a 3 322 753 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Az (5) általános képletű új közbenső termékeket (ahol Ré nitro-helyettesített fenil-csoporttól eltérő jelentésű és R2 hidrogénatom) továbbá a (10) általános képletű vegyületek redukciójával is előállíthatjuk /ahol A jelentése (E) általános képletű csoport és Rs, (Z) és R6 jelentése a (2) általános képletnél megadott, azzal a feltétellel, hogy Ré nem tartalmaz nitro-helyettesítőt. A (10) általános képletű vegyületek redukcióját ismert redukálószerekkel, pl. Raney-nikkellel hidrogén jelenlétében, vagy más redukálószerekkel (pl. lítiumalumíniumhidriddel) végezhetjük el. Raney-nikkeles hidrogénezésnél oldószerként előnyösen alkoholokat (pl. etanolt), étereket (pl. tetrahidrofuránt), szénhidrogéneket (pl. toluolt) vagy dimetilformamidot alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten (pl. — 50 °C és 150 °C között), nyomás nélkül vagy nyomás alatt hajthatjuk végre. Lítiumalumíniumhidrides redukciónál reakcióközegként étereket (pl. dioxánt, dietilétert vagy tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten - előnyösen —50 °C és 60 °C között — hajthatjuk végre. Eljárásunk másik változata szerint egy (10) általános képletű vegyületet enyhe savas hidrolízissel a megfelelő (10 általános képletű vegyületté alakítunk /ahol A, R3 és (Z) jelentése a (10) általános képletnél megadott/. Az enyhén savas hidrolízist előnyösen híg ásványi savakkal (pl. vizes kénsavval vizes alkoholban) hajthatjuk végre. A reakciót szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezhetjük el, (kb. 25-60 °C). A (11) általános képletű vegyületeket redukcióval az (5) általános képletű (ahol R2 hidrogénatom) új közbenső termékekké alakíthatjuk. A (4) és (5) általános képletű új közbenső termékeket további eljárásokkal is előállíthatjuk. Ezek az eljárás-változatok sem képezik az oltalom tárgyát, azonban a leírás egységének és teljességének biztosítása céljából az alábbiakban ismertetjük azokat: A (4) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (12) általános kép5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
