174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
13 174752 14 leni vegyületet /mely képletben A, (Z) és R3 jelentése a (2) általános képletnél megadott, azzal a feltétellel, hogy R* amino- vagy helyettesített amino-csoporttól eltérő jelentésű/ dimorfolinfoszfinsavkloriddal reagáltatunk, majd a kapott (13) általános képletű vegyületben /ahol A, (Z), és R3 jelentése a (12) általános képletnél megadott) az iminofoszfát-aniont nitroalkán-anionnal cseréljük le, s a (4) általános képletű vegyületet kapjuk. Az átalakítást nitroalkánokkal (pl. nitrometán, nitroetán stb.), a nitroalkán-anion kialakításához megfelelő erősségű bázis jelenlétében végezhetjük el. Bázisként pl. alkálifémek vagy alkáliföldfémek alkoholátjait, hidridjeit, amidjait vagy hidroxidjait alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen iners oldószer (pl. dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy éter) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre (pl. -50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten). A (4) általános képletű vegyületeket továbbá a (8) vagy (9) általános képletű vegyületek gyűrűtágításával is előállíthatjuk /ahol A jelentése (0) általános képletű csoport, Rí, (Z) és R3 jelentése a (2) általános képletnél megadott, azzal a feltétellel, hogy R4 amino-csoporttól eltérő jelentésű). A (8) vagy (9) általános képletű vegyületek gyűrűtágítását nitrometánnal, a nitrometán-anion kialakításához megfelelő erősségű bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Bázisként előnyösen alkálifémek vagy alkáliföldfémek alkoholátjait (pl. kálium-tercier-butilátot), amidjait (pl. lítiumamidot) vagy hidridjeit (pl. nátriumhidrid) alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen iners oldószer, pl. vízmentes éterek (mint pl. tetrahidrofurán), dimetilformamid, dimetilszulfoxid stb. jelenlétében, kb. 20-25 °C-on hajthatjuk végre. Az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban izomrelaxáns, szedatív és antikonvulzív szerként alkalmazhatók. Különösen előnyösek az intravénás és intramuszkuláris készítmények, a savaddíciós sók ugyanis vizes közegben jól oldódnak. Az (1) általános képletű új vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat előnyösen kb. 0,1-40 mg, különösen 1—40 mg hatóanyagtartalmú készítmények alakjában formulázhatjuk. Az (1) általános képletű új vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat belsődleges (pl. parenterális vagy enterális) adagolásra alkalmas hagyományos készítmények alakjában formulázhatjuk. A hatóanyagot szokásos szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal (pl. víz, zselatin, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok stb.) keverjük össze és pl. tabletták, elixírek, kapszulák, oldatok, emulziók stb. alakjában készítjük ki, a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászati hatékonyságát az alábbi tesztekkel igazoljuk: A) Pentametüéntetrazol-teszt A teszt szerint az összes kontroli-állaton (egereken) görcsös rohamok és elpusztulás előidézéséhez szükséges pentametiléntetrazol mennyiségét meghatározzuk. A fenti alap-érték meghatározása után a teszt-vegyületet dózisonként 4—4 egérből álló csoport állatainak orálisan beadagoljuk. Ezután az állatoknak a kísérlet elején meghatározott alapértéknek megfelelő dózisban pentametiléntetrazolt adunk be. A görcsös rohamoktól mentes és a kísérletet túlélő állatok számát feljegyezzük. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására az állatok 5p%-ánál görcsös rohamok egyáltalán nem jelentkeznek és a kísérletet túlélik. B) Ébrenlevő macskán folytatott kísérletek A macskákat orálisan kezeljük és megfigyeljük, hogy a tünetek (általában ataxia) fellépnek-e. Kezdetben egy macskát és 50 mg/kg dózist alkalmazunk. Hatás fellépésekor a dózist változtatjuk és minden dózishoz 1-3 macskát alkalmazunk. Az eredmények a minimális hatásos dózist (MED) adják. Ez a kísérlet az izomrelaxáns hatás meghatározásához fontos. C) Küzdő teszt Ezt a teszt az izomrelaxáns és/vagy félelemoldó (trankvilláns) hatással rendelkező vegyületek vizsgálatára szolgál. Két egeret felfordított pohár alatt elhelyezett rácsra helyezünk és az állatok lábára a rácson keresztül ütéseket mérünk. Az állatok ezáltal izgalmi állapotba kerülnek, mely időnként rövid összecsapásokban nyilvánul meg. Kiválasztunk egy egérpárt, mely kétperces kísérleti időszak alatt legalább ötször összecsap. Az állatoknak a teszt-vegyületet orálisan beadjuk és a kísérletet egy óra múlva megismételjük. A teszt-vegyületet 100 mg/kg maximális dózisig logaritmikusán emelkedő dózisokban adagoljuk. Azt a dózist tekintjük 100%-osan gátló dózisnak, melynek hatására három kiválasztott egérpámál az összecsapások elmaradnak. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. A teszt-vegyületek az (1A) általános képletnek felelnek meg. B c A I 1 10 2,2 11 0,5 10 2,1 m < 1 10 2,2 IV 1 5 2 V 0,5 5 1,5 VI 2,5 10 3,7 VII 0,5 2,5 0,12 VIII 2,5 25 4,4 IX 0,1 2,0 0,89 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
