174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
7 174752 8 vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. Az A helyén (O) általános képletű csoportot tartalmazó (15) általános képletű vegyületeket /ahol Z jelentése egy (G), (H) vagy (I) általános képletű csoport és Rí, R2, Rj, R4, és R^ jelentése az (1) általános képletnél megadott/ a megfelelő (1) általános képletű vegyületeknek N-oxidokká történő átalakításával állíthatjuk elő. Az oxidációt szerves persavakkal végezhetjük el, az ilyen célokra használatos szerves persavak (pl. perecetsav, perpropionsav, m-klór*perbenzoesav stb.) alkalmazásával. Az oxidációt szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. A fenti, A helyén (O) általános képletű csoportot tartalmazó (15) általános képletű vegyületeket az Rs helyén alkanoiloxi- vagy hidroxil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeknek önmagukban ismert módon történő előállítására alkalmazhatjuk /a), illetve b) változat/, pl. Polonovski-átrendezéssel, melynek során az alkanoiloxi-csoportot ecetsavanhidriddel alakítjuk ki /a) változat/, majd azt alkálifémhidroxidos (pl. nátriumhidroxidos) kezeléssel hidroxil-csoporttá alakítjuk /b) változat/. A Polonovski átrendeződést pl. a 3 296 249 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertették. Az A helyén (N) általános képletű csoportot tartalmazó (15) általános képletű vegyületeket [(15A’) általános képletű vegyületek, ahol Rt, R2, Rs és (Z) jelentése az (1) általános képletnél megadott és R4 jelentése az (1) általános képletnél megadott, kivéve a nitro-csoportot és R$ jelentése az (1) általános képletnél megadott kivéve a nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoportot, ugyanis a redukciós körülmények között a nitro-csoport amino-csoporttá redukálódhat) a megfelelő (1) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő, ezeket a redukciós termékeket (15A”) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk /ahol Z, Rí( R2, Rj, R« és Ré jelentése a (15A’) általános képletnél megadott és R7 jelentése a hidroxil-, adlvagy aromás vagy alifás szulfonil-csoport/. Az (1) általános képletű vegyületeknek (15A’) általános képletű vegyületekké történő redukcióját bármely megfelelő redukálószenei elvégezhetjük, előnyösen platinaoxid jelenlétében hidrogénnel redukálhatunk vagy cinket alkalmazhatunk ecetsav jelenlétében. A (15A’) általános képletű vegyületeket oly módon alakíthatjuk a megfelelő, R7 helyén hidroxil-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (15A”) általános képletű vegyületekké, hogy a vegyületeket pl. valamely alkil- vagy arilszulfonilhalogeniddel (pl. tozilkloriddal, mezilkloriddal), vagy kis szénatomszámú alkanoil-csoport leadására képes ágenssel (pl. acetilkloriddal) reagáltatjuk. A fenti eljárást előnyösen inérs szerves oldószerben végezhetjük el. E célra pl. alkanolokat (pl. etanolt vagy metanolt), étereket (pl. dietilétert vagy tetrahidrofuránt) dimetilformamidot stb. alkalmazhatunk. Halogenidek (pl. arilszulfonühalogenidek, mint pl. tozilhalogenidek, vagy alkilszulfonilhalogenidek, pl. mezilhalogenid) alkalmazása esetén a képződő hidrogénhalogenid megkötésére előnyösen savmegkötőszert adhatunk a reakcióelegyhez. E célra pl. tercier aminokat (pl. trietilamint, piridint stb.) alkalmazhatunk. Az (1) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (15A’) és (ISA”) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál az eljárás első lépésében a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. Előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson dolgozhatunk a (15 A’) általános képletű vegyületek előállítása esetén és szobahőmérsékleten vagy a felett a (15A’) általános képletű vegyületeknek R7 helyén hidroxil-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (15A”) általános képletű vegyületekké történő átalakítása esetén. A (15) általános képletű vegyületek /ahol A jelentése (O) általános képletű csoport/ platina-katalizátor és ecetsav jelenlétében történő redukciója során R7 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (15A”) általános képletű vegyületeket kapunk. Az R7 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (15A”) általános képletű vegyületeket ecetsavanhidrid-piridin-eleggyel történő kezeléssel a megfelelő (1) általános képletű telítetlen iminekké alakíthatjuk /c) változat/. A reakciót külön oldószer nélkül végezhetjük el. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Az R7 helyén mezil- vagy tozil-csoportot tartalmazó (15A”) általános képletű vegyületeket nem-vizes bázissal (pl. kálium tercier butilát) iners oldószer (pl. tetrahidrofurán vagy dimetilformamid stb.) jeleiűétében történő kezeléssel a megfelelő (1) általános képletű telítetlen iminekké alakíthatjuk Iá) változat/. A reakciónál alkalmazható körülmények az irodalomból ilyen típusú reakciókra jól ismertek (pl. 3 625 957 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírás). A (ISA’) általános képletű vegyületek oxidációval a megfelelő, (1) általános képletű vegyületekké alakíthatók. A szelektív oxidációnál alkalmazható oxidálószereket és körülményeket pl. a 3 322 753 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertették. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti reakcióban bizonyos csoportok is átalakulhatnak. A fent említett csoportokat az adott reakciólépés előtt megfelelő védő-csoporttal, vagy módosítással megvédhetjük. A védőcsoportok és módosítások a szakember számára jól ismertek. Az imidazo-benzodiazepin-származékok 8-helyzetű szubsztituenseként jelenlevő, R20-szal helyettesített ketál-csoportot /pl. (P) általános képletű csoportot/ enyhe savas hidrolízissel R20-CO- csoporttá alakíthatjuk /f) változat/. A 8-ketont ezután racém alakban levő szekunder vagy tercier alkohollá alakíthatjuk /g változat/. A reakció-körülményeket a 3 846 410 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás tartalmazza. Magát az (1) általános képletű imidazo-benzodiazepin•gyűrűt többféleképpen alakíthatjuk ki. Eljárásunk egyik változata szerint az (1) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (2) általános képletű vegyületet /mely képletben A jelentése (E) vagy (O) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
