174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
45 174752 46 mangándioxiddal 30 ml toluolban 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A mangándioxidot leszűrjük és metilénkloriddal alaposan mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 7 g szilikagélen kromatografáljuk és 3 tf % etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel eluáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Metilénklorid-éter-elegyből történő kristályosítás, majd etilacetát-hexán-elegyből való átkristályosítás után 223-225°C-on olvadó 1-metil-6-fenil-4H- imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f]diazepint kapunk. Kitermelés: 40 mg (11,5%). 52. példa 7.7 g (0,278 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H- tieno[2,3-e][l,4]benzodiazepin-2-on, 50 ml benzol és 250 ml tetrahidrofurán elegyét jégfürdőn keverés közben metilaminnal telítjük. Az elegyhez 7,38 g (0,0389 mól) titántetraklorid és 50 ml benzol oldatát csepegtetjük csepegtető tölcsérből. Az adagolás befejezése után az elegyet jégfürdőn 15 percen át keverjük. A jégfürdőt fűtőköpenyre cseréljük és a reakcióelegyet 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és óvatosan 100 g jeget adunk hozzá. Az elegyet szűrjük és a maradékot tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 7-klór-5-fenil-2-metilamino-3H- tieno[2,3-e][l,4]diazepin 246-249 °C-on olvad. Kitermelés: 5,5 g (68,4%). A termék analitikai tisztaságú mintája metilénkloridos kristályosítás után 247-250 °C-on olvad. 5.8 g (0,02 mól) 7-klór-5-fenil-2-metilamino-3H- tieno[2,3-e][l,4]diazepin, 100 ml metilénklorid és 50 ml piridin oldatához nitrozilkloridot adunk míg a reakció vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen lejátszódott. Az elegyet víz és toluol között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter-hexán-elegyből történő kristályosítása után sárga 108-110 °C-on olvadó kristályok alakjában 4,7 g (80%) 7-klór-2- -(N-nitrozo-metilamino)-5-fenil-3H- tieno[2,3-e][l ,4]diazepint kapunk. Op.: 108—110 °C. Éter- és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 111 — -113°C-on olvadó analitikai tisztaságú mintát kapunk. 3,2 g (0,01 mól) 7-klór-2-(N-nitrozo-metilamino)-5-fenil-3H- tieno[2,3-e][l,4]diazepint 10 ml nitrometán, 35 ml dimetüformamid és 2,26 g (0,02 mól) kálium-tercier-butilát elegy éhez adunk keverés közben, szobahőmérsékleten 10 perc alatt. A reakcióelegyet gőzfürdőn 10 percen át melegítjük, majd 2 ml jégecettel megsavanyítjuk, víz és toluol között megosztjuk. A toluolos réteget vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 2,5 g nyers 7-klór-2,3-dihidro-2-nitrometilén-5-fenil-l H- tieno[2,3-e][l,4]diazepint kapunk. A terméket 40g szilikagélen kromatografáljuk és 10 tf % etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid-eleggyel eluáljuk. Sárga, 154-156 °C-on olvadó kristályok alakjában tiszta terméket kapunk. Kitermelés: 2,2 g (68%). A) 320 mg (1 millimól) 7-klór-2,3-dihidro-2-nitrometilén-5-fenü-lH- tieno[2,3-e][l,4]diazepin és 20 ml etanol oldatát Raney-nikkel jelenlétében 5 órán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 7 g szilikagélen kromatografáljuk és 13:6:1 arányú metilénklorid-metanol-trietilamin-eleggyel eluáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot maleinsav 2-propanolos oldatával elegyítjük. Etilacetát és etanol elegyéből történő átkristályosítás után sárga, 176-177 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-aminometil-7-klór-2,3- -dihidro-5-fenil-lH- tieno[2,3-e][l,4]diazepin-dimaleátot kapunk. Kitermelés: 65 mg (12,5%). B) 320 mg (1 millimól) 7-klór-2,3-dihidro-2-nitrometilén-5-fenil-1H- tieno[2,3-e][l,4]diazepin és 3 ml tetrahidrofurán oldatát 0,8 g lítiumalumíniumhidrid és 20 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és 5 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot leszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot a korábbiakban leírtak szerint kromatografáljuk. A tiszta terméket maleáttá alakítjuk. A kapott 2-aminometil-7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-l H- tieno[2,3-e][ 1,4]diazepin-dimaleát 176-178 °C-on olvad. Kitermelés: 150 mg (28%). 0,52 g (1 millimól) 2-aminometil-7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-l H- tieno[2,3-e][ 1,4]diazepin-dimaleá-tot metilénklorid és vizes ammónia között megosztunk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 órán át 0,5 ml ortoecetsavtrietilészterrel 10 ml xilolban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó nyersterméket 25 ml toluolban oldjuk és az oldatot 2,5 g aktivált mangándioxid hozzáadása után 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A mangándioxidot leszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 6 g szilikagélen kromatografáljuk és 4 tf % etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel eluáljuk. A tiszta anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Éter-hexán-elegyből történő kristályosítás után a kapott 8-klór-l-metil-6-fenil-4H- imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin 168-170 °C-on olvad. Kitermelés: 12 mg (4%). 53. példa 50 g (1,161 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l ,3-dihidro-2H- tieno[2,3-e][ 1,4]diazepin-2-on, 900 ml vízmentes tetrahidrofurán és 300 ml vízmentes benzol oldatát jégfürdőn lehűtjük, metilamin-gázzal telítjük és 40 g (0,209 mól) titántetrakloridnak 100 ml benzollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd néhány gramm jeget adunk hozzá és a reakcióelegyet szűrjük. A kiváló terméket forró tetrahidrofuránnal többször mossuk, a szőrieteket egyesítjük és bepároljuk. A maradékot 250 ml diklórmetán és 200 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
