174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
47 174752 48 víz között megosztjuk és szüljük. A diklórmetános oldatot elválasztjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot és a korábbiakban kapott csapadékot tetrahidrofurán és etanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott termék a 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2-metilajnino-3H- tieno[2,3-e][l,4]diazepin. Kitermelés: 42 g (81%). A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 259-262 °C-on olvadó halványsárga prizmákat képez. 40 g (0,123 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2-metilamino-3H- tieno[3,2-e][l,4]diazepin, 700ml diklórmetán és 350 ml piridin elegyét jégfürdőn lehűtjük és 20 percen át keverés közben nitrozilkloridot vezetünk át. 1 óra múlva további 5 percen keresztül buborékoltatunk nitrozilkloridot át, majd 600 ml vizet adunk lassan hozzá. A diklórmetánt elválasztjuk, 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat diklórmetánban oldjuk és 400 g Florisilen átszűrjük. Az oszlopot dildórmetánnal, majd éterrel eluáljuk. A diklórmetános frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 7-kló r- 5 -( 2-klór-fenil)-2-(N-nitrozo-metilammo)-3H- tieno[2,3-e][l,4]diazepin analitikai tisztaságú mintája éter-petroléter-elegyből történő átkristályosítás után 104-107 °C-on olvadó sárga prizmákat képez. Kitermelés: 40 g (92%). 54. példa 6,8 g (0,0255 mól) 6,8-dihidro-3-etil-l-metil-4- -fenil- pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin-7(lH)-on, 125 ml vízmentes tetrahidrofurán és 50 ml vízmentes benzol oldatát jégfürdőn lehűtjük és metilamin-gázzal telítjük. Ezután 6,3 g (0,0331 mól) titántetraklorid és 20 ml benzol oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és 4 g jéggel kezeljük. A reakcióelegyet szűrjük és tetrahidrofuránnal, majd diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk és a maradékot metanol-éter-elegyből kristályosítjuk, majd diklórmetán-éter-elegyből átkristályosítjuk. Csaknem fehér, 218—221 C-on olvadó prizmák alakjában 5,8 g (81%) 3-etil-l,6-dihidro-l-metil-7- -metilamino-4-fenil- pirazolo[3,4-e][l,4]diazepint kapunk. 5,6 g (0,0199 mól) 3-etil-l,6-dihidro-l-metil-7 -metilamino-4-fenil- pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin, 100 ml diklórmetán és 50 ml piridin oldatát jégfürdőn keverjük és 10 percen át nitrozilkloridot buborékoltatunk át rajta. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd további 5 percen át nitrozilkloridot buborékoltatunk át. Az elegyet 30 percen át állni hagyjuk, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 100 g Florisilen átszűijűk. A Florisüt éterrel alaposan mossuk, és az egyesített szűr leteket szárazra pároljuk. A közbenső nitrozo-származékot nem tisztítjuk tovább, hanem a következő lépésben használjuk fel. 3,3 g (0,01 mól) 7-klór-l,3-dihidro-2-nitrometilén-5-fenil- 2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, 3,3 ml foszfortriklorid és 300 ml metilénklorid elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldatot 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen történő kromatografálással és 10tf% etilacetátot tartalmazó etilénklorid•etilacetáttal való eluálással tisztítjuk. Az egyesített tiszta frakciókat bepároljuk és a maradékot metilénklorid-hexán-elegyből kristályosítjuk. Világossárga, 184-186 °C-on olvadó kristályok alakjában 7-klór-1,3 -dihidro-2-nitrometilén-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 1,8 g (57,5%). 55. példa 56. példa 3,6 g (0,01 mól) 7-bróm-2-(N-nitrozo-metilamino)-5-(2-piridil)-3H-l,4-benzodiazepin, 30 ml dimetilformamid, 5 ml nitrometán és 2 g (0,018 mól) kálium-tercier-butilát elegyét szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd lassan felmelegítjük. Amikor a hőmérséklet 100°C-ot eléri a reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük. A terméket telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával kicsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid-etanol elegyből történő kristályosítása után 2,2 g (61%) halványsárga 7-bróm-l,3-dihidro-2-nitrometilén-5-(2- -piridiÿ- 2H-l,4-benzodiazepint kapunk, op.: 232— -235 6C (bomlás). A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-etanol elegyből történő átkristályosítás után 240—245 °C-on olvad (bomlás). 57. példa 2,8 g (0,00932 mól) DL-2-aminometil-7-klór-2,3- -dihidro-5-(2-fluor-fenil)- lH-l,4-benzodiazepin és 40 ml diklórmetán oldatához 2,5 g (0,0119 mól) triíluorecetsavanhidridet adunk, majd 5 perc múlva 15 ml 10%-os káliumkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diklórmetán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Halványsárga, 140— -143 °C-on olvadó prizmák alakjában 7-klór-2,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2-trifluoracetaminometillH-l,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 2,6 g (70%). 58. példa 10 g (0,0264 mól) 5-(2-íluor-fenil)-1 ,3-dihidro-7- •jód-2H- l,4-benzodiazepin-2-on és 140 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 1,8 g (0,039 mól) 54%-os nátriumhidridet adunk argon-atmoszférában keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán át vissza-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (0 65 24
