174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
37 174752 38 A kapott 7,6 g 2-aminometil-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-5 -(2--fluor- fenil) -1 H-l,4-benzodiazepin 119-120 °C-on olvad. Éteres átkristályosítás után enyhén sárga 127-128 °C-on olvadó prizmák alakjában a tiszta terméket kapjuk. A hidroklorid előállítása céljából a bázist izopropanolos közegben fölös mennyiségű sósavval kezeljük. A só víz-izopropanol-elegyből történő átkristályosítás után enyhén sárga 268-271 °C-on olvadó tűkristályokat képez. 3 g (10 millimól) racém-2-aminometil-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-5- (2-fluor-fenil)-l H-l ,4-benzodiazepin 30 ml xilol és 10 ml (97%-os) ortoecetsavtrietilészter elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet éténél hígítjuk és jéghideg sósavval extraháljuk. A savas extraktot híg káliumhidroxid-oldattal meglűgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 2,2 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1 -metil-3H- imidazof 1,5-a][l ,4]benzodiazepin (A-izomer) 187-189 °C-on olvad. A metilénklorid-éter-elegyből történő átkristályosítás után kapott tiszta termék enyhén sárga 189—190 °C-on olvadó prizmákat képez. B) 2,5 g 8-klór-3a,4-dihidro-6-(2-fluor-fenil)-l-met il-3 H- i midazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepinnek 100 ml metilénklorid és 25 ml ecetsav elegyével képezett oldatához lassan 2,5 g cinkport adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd celiten átszűrjük. A szűrletet jegesvízzel hígítjuk, 50%-os káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktokat elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 1,5 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1 -metil-3H- imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin (A-izomer) a fenti termékkel azonos. Op. és keverék op.: 189—190 °C. C) 3,2 g (10 millimól) 8-klór-3a,4-dihidro-6- -(2-fluor-fenil)-l-metil-3H- imidazof 1,5-a][l ,4]benzodiazepin, 50 ml ecetsav és 10 ml víz oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 0,4 g előhidrogénezett platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük. 15 perc alatt 10 millimól hidrogént vesz fel. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és fölös mennyiségű híg jéghideg nátriumkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter-petroléter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 2,4 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3a,4,5,6-tetrahidro-l -metil-3H- imidazof 1,5-a]f 1,4]benzodiazepin (B-izomer) 108—110°C-on olvad. Éteres átkristályosítás után 110-112 °C-on olvadó színtelen prizmák alakjában tiszta terméket kapunk. 2,9 g 8-klór-6-(fluor-fenil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1 --metü-3H- imidazof l,5-a][l,4]benzodiazepin, 90 ml toluol és 15 g aktivált mangán-dioxid elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet Hyflo felett átszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin a termék hiteles mintájával nem ad olvadáspont-depressziót. Kitermelés: 250 mg. 39. példa 17 g (0,05 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2- nitrometüén-2H-l ,4-benzodiazepin-4-oxid, 200 ml tetrahidrofurán és 100 ml metanol szuszpenzióját 17 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük 24 órán át 10,85 atm. kezdeti nyomás mellett. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml 2-propanolban oldjuk és gőzfürdőn melegítjük. Ezután 17 g maleinsav és 60 ml etanol meleg oldatát adjuk hozzá, a sót jégfürdőn való hűtés közben kristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 2-aminometil-7-klór-2,3- -dihidro-5 -(fluor-fenil)-1 H- 1,4-benzodiazepin-dimaleátot kapunk. Op.: 196-198 °C. Kitermelés: 21,9 g (83%). 8,0 g (0,015 mól) 2-aminometil-7-klór-2,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)- 1 H-l ,4-benzodiazepin-dimaleátot metilénklorid és vizes ammónia között megosztunk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml piridinben oldjuk. Az elegyhez 10 ml ecetsavanhidridet adunk, majd gőzfürdőn 4 órán át melegítjük. A reaktánsokat vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből beoltás közben kristályosítjuk. A kapott l-acetil-2-acetilaminometil-7-klór-2,3-dihidro-5- (2-fluor-fenil)-l H-l ,4-benzodiazepin 213-215 °C-on olvad. Kitermelés: 2,5 g (43%). Az oltókristályokat oly módon készítjük, hogy a terméket 40-szeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, és 10 tf % etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel eluáljuk. A termék analitikai tisztaságú mintája 215—217°C-on olvad (etilacetát-hexán-elegyből való átkristályosítás után). 0,5 g l-acetil-2-acetilaminometil-7-klór-2,3-dihidro-5- (2-fluor-fenil)-lH-l,4-benzodiazepin és 10 g polifoszforsav elegyét 10 percen át 150-170 °C-ra melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet jegesvízben oldjuk és az oldatot ammóniával meglúgosítjuk. A kiváló bázist metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, majd 20% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 0,1 g 8-klór-3,4-dihidro-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazof 1,5-a][l,4]benzodiazepin 142-144 °C-on olvad. 40. példa 2,9 g (0,00927 mól) 2,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2- nitrometilén-lH-l,4-benzodiazepm-4-oxid, 90 ml tetrahidrofurán, 45 ml metanol és 1 teáska-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
