174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
39 174752 40 nálnyi Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2,3 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a nikkelt diklórmetánnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, bepároljuk és a visszamaradó olajat 50 ml diklórmetánbán oldjuk, majd 50 ml híg ammóniumhidroxiddal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ezután 2,2 g (0,019 mól) maleinsav és 15 ml etanol oldatát, majd étert adunk hozzá. A kikristályosodó 2-aminometil-2,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-l H-l ,4- benzodiazepin-dimaleát-hemihidrátot metanol és éter elegyéből átkristál^osítjuk. A kapott sárga rudacskák 147-150 C-on olvadnak. Kitermelés: 3,3 g (70%). 4,0 g (0,0149 mól) 2-aminometil-2,3-dihidro-5- -(2-fluor-fenü)- 1 H-l ,4-benzodiazepin-dimaleát-hemihidrát bázisának 125 ml vízmentes etanollal képezett oldatához 4 g (0,0247 mól) ortoecetsavtrietilésztert és 0,5 g (0,00263 mól) p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 50 ml diklórmetánban oldjuk, majd 50 ml híg ammóniumhidroxiddal hígítjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakjában 3,6 g nyers 3a,4-dihidro-6-(2-fluor-fenil)-l-metil- 3H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4Jbenzodiazepint kapunk. A) Az előző bekezdés szerint kapott nyersterméket 100 ml toluolban oldjuk, majd 18 g aktivált mangándioxiddal kezeljük és az elegyet 3,5 órán át Dean-Stark féle feltét segítségével keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet celiten átszűrjük, 100 ml tetrahidrofuránnal és 100 ml diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk és a maradékot 25 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldatot Florisil-oszlopon kromatografáljuk majd éténél eluáljuk. Ezután etilacetáttal, majd 10tf% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-eleggyel eluáljuk, a nyersterméket éterből kristályosítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Fehér 164-168 °C-on olvadó prizmák alakjában 0,8 g (19%) 6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4jbenzodiazepint kapunk. B) 1,2 g (0,0041 mól) 3a,4-dihidro-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-3H- imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin, 50 ml mezitilén és 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor elegyét keverés közben 28 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Fehér prizmák alakjában 6-(2-fluor-fenil>l-metil-4H- irtűdazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk. A termék 162-167 ®C-on olvad és a termék hiteles mintájával összekeverve 162-168 °C-os keverékolvadáspontot ad. Kitermelés: 0,5 g (42%). 41. példa 0,3 g (0,00103 mól) 6-<2-fluor-fenil>l-metü4H- imidazo{l,5-a][l,4Jbenzodiazepin és 2 ml tömény kénsav oldatát 0 °C-ra hűtjük és 0,11 g (0,0011 mól) káliumnitrát és 1,5 ml tömény kénsav oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd további 20 mg (0,002 mól) káliumnitrátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd jeget tartalmazó lombikba öntjük. Az elegyet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 3 ml diklórmetánban oldjuk és szilikagél vastaglemezre visszük fel, a lemezt 3 :1 arányú etilacetát-etanol-eleggyel hívjuk elő. A nitrált terméket a lemezről lekaparjuk, 1 :1 térfogat arányú metanol-diklórmetán-eleggyel keverjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. Diklórmetán és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után -6(2-fluor-5-nitro-fenil)-l -metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4Jbenzodiazepint kapunk 199—203 °C-on olvadó fehér prizmák alakjában. Kitermelés: 40 mg (11,4%). 42. példa 41,3 g 8-klór-l,4-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-4H- imidazofl ,5-a)[l ,4]benzodiazepin-dihidrokloridot metilénklorid és vizes ammónia között megosztunk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó bázist 50 ml 2-propanolban oldjuk és az oldatot 12 g maleinsav és 40 ml 2-propanol oldatával elegyítjük. Az oldatot 300 ml éterrel részletekben hígítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. A kapott 8-klór-l ,4-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-4H- imidazo( 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-maleát 130—132 °C-on olvad (etanol-éter elegyből való átkristályosítás után). Kitermelés: 41,3 g (87%). 43. példa 29,9 g (0,1 mól) l,3-dihidro-5<2-fluor-fenil)-7- -nitro-2H- l,4-benzodiazepin-2-on és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában részletekben 54%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk és további 1 órán át keverjük. Ezután 38 g (0,15 mól) dimorfolinofoszfinkloridot adunk a sötétszínű oldathoz egy részletben és további 8 órán argon-atmoszférában keverjük. A kapott sötétszínű elegyet szűrősegédanyaggal szűrjük és a szűrletet 50 °C-on vákuumban bepároljuk. A sötét gumiszerű maradékot szobahőmérsékleten 75 ml etilacetáttal keverjük, majd pasztaszerű anyag kristályosodik ki. Az elegyet jégfürdőn 30 percen át hűtjük, majd szűrjük, az enyhén cserszínű szilárd anyagot 3 x 35 ml 2:1 arányú éter-etilacetát-el eggyel mossuk, végül éténél mossuk és utána levegőn szárítjuk. 17 g (33%) csaknem tiszta 5-(2-fluor-fenil)-2-{bisz-(morfcáino)-foszfiniloxij- 7-nitro-3H-1,4-benzodiazcpint kapunk. 15-szörös mennyiségű etilacetátból történő átkristályosítás után csaknem fehér 169-172 °C-on olvadó tűkristályokat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
