174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
35 174752 36 0,5 g (1,3 millimól) 4-acetoxi-8-klór-6-(2-fluor-fçnil)-l -metü-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint 40 ml metanol és 4 millimól nátriummetilát oldatához adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten félórán át keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4-hidroxi-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 185— —186 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 0,4 g (90%). 33. példa 34. példa 10 g (0,0358 mól) 7-ciano-2,3-dihidro-5-(2~fluor-fenil)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát argon-atmoszférában 2,4 g (0,0537 mól) 54%-os nátriumhidriddel kezeljük és a reakcióelegyet keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 1 órán át forraljuk. A 0 °C-ra hűtött elegyhez 13,7 g (0,0537 mól) dimorfolinofoszfinsav-kloridot adunk. A reakcióelegyet 18 óra múlva leszűrjük, kis térfogatra bepároljuk és étert adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és diklórmetán-éter-elegyből átkristályosítjuk, i Fehér rudacskák alakjában 7 - c ia no-5-(2-fluor-fenil)-2-[bisz<morfolino)-foszfmiloxi]- 3H-l,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 194— -197 °C. Kitermelés: 11 g (62%). 35. példa 1,6 g (5 millimól) 8-klór-5,6-dihidro-6-(2-fluor-fenil)-l -metil-4H- imidazo[ 1,5-aj[ 1,4]benzodiazepin és 10 ml piridin oldatához 1,2 g (6 millimól) p-toluolszulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át állni hagyjuk, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktot szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 2 g 8-klor-6-(2-fluor-ferBl)-5,6-dihidro-1 -metil-5-(4-metil-fenilszulfonil)- 4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 252-253 °C-on olvad. Tetrahidrofurános átkristályosítás után a fenti olvadáspontű sárga prizmákat kapunk. 2,4 g (5 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-5,6-dihidro-1 -metil-5 - (4-metil-fenilszulfonil)-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin és 120ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához keverés közben 1,1 g kálium-tercier-butilátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jegesvízbe öntjük és 50% étert tartalmazó éter-petroléter-eleggyel extraháljuk. A szerves extraktot szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 0,3 g 8-kIór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 152-153 °C-on olvad és a termék hiteles mintájával nem ad olvadáspont-depressziót. 1,2 g (3,5 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid és 120 ml etanol oldatához keverés közben lassan 1,2 g (31 millimól) nátriumbórhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd kb. 175 ml vízzel hígítjuk és a 246-248 °C-on olvadó terméket szűréssel izoláljuk. Metilénklorid-éter-elegyből történő átkristályosítás után 0,9 g tiszta 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-5,6-dihidro-5-hidroxi-l -metil-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk, 251-252 °C-on olvadó színtelen tűk alakjában. 0,3 g 8-ldór-6-(2-fluor-fenil)-5,6-dihidro-5-hidroxi-1 -metil-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepinnek 10 ml piridin és 2 ml ecetsavanhidrid elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten 19 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk és 0,2 g nátriummetilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk, 255—256 °C-on olvadó 154 mg kiindulási anyagot kapunk. A szűrletet betöményítjük és a maradékot éterből kristályosítva 158—160°C-on olvadó 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk, mely a termék hiteles mintájával nem ad olvadáspont-depressziót. Kitermelés: 32 mg. 36. példa 37. példa 1,5 g 8-klór-5,6-dihidro-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 10ml piridin és 5 ml ecetsavanhidrid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és híg káliumhidroxid-oldattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid, éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 1,4 g 5-acetil-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-5,6-dihidro-1 -metil- 4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin 185—186 °C-on olvad. Metilénkloridos átkristályosítás után színtelen prizmák alakjában 186— —187 °C-on olvadó tiszta terméket kapunk. 38. példa A) 27,8 g (92 millimól) DL-2-aminometil-7-klór-2,3-dihidro-5- (2-fluor-fenil)-l H-l ,4-benzodiazepin, 450 ml metilénklorid és 300 ml ecetsav oldatához keverés közben lassan 27,8 g cinkport adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd celiten átszűrjük. A szűrletet jegesvízzel hígítjuk, 50%-os káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktot elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban száram pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5S 60 65 18
