174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
33 174752 34 liumkarbonát-oldattai mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat két szilikagél vastaglemezre visszük fel, majd etilacetát és etanol 7 :1 arányú elegyével előhívjuk. Az Rf = 0,4 értéknek megfelelő anyagot lekapaijuk, metanollal mossuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajat éterben oldjuk és 5 ml 10%-os etanolos pikrinsavat adunk hozzá. A kiváló terméket szűrjük és tetrahidrofurán-izopropanol-elegyből átkristályosítjuk. Sárga prizmák alakjában (2-íluor-fenil)-2-[(2-metil-5-dimetilaminometil-l-imidazolil)-5- dimetilamino-fenilj-metanon-dipikrátot kapunk. Op.: 228-230 °C. Kitermelés: 0,4 g (36%). 29. példa A) 3 g (0,00920 mól) 8-klór-6-{2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 50 ml víz és 0,5 ml (0,4092 mól) tömény kénsav oldatát 1,5 g (0,0217 mól) nátriumnitrittel kezeljük. 18 óra múlva további 0,5 ml kénsavat és 1,5 g nátriumnitritet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 10 perc múlva 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet 75 ml diklórmetánnal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát-éter-elegyből kristályosítjuk. Fehér prizmák alakjában 1,6 g (50%) (2-fluor-fenil)-[2-(5-hidroximetil-2-metil-l- imidázolil)-5-klór-fenü]-metanont kapunk. Op.: 165-168 °C. B) 1 g (0,00240 mól) 5-aminometil-l-[4-klór-2- -(2-fluor-benzofl)-fenil]- 2-metil-imidazol-dihidrokloridot 20 ml vízben oldunk és keverés közben jégfürdőn lassan 1 g (0,0145 mól) nátriumnitritet adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óra múlva 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Etilacetátos kristályosítás után fehér prizmák alakjában 0,4 g (50%) (2-fluor-fenil)-2-[(5-hidroximetil-2-metil-l - imidazolil)-5-klór-fenil]-metanont kapunk. Op.: 163—166 °C. 0,1 g (0,000273 mól) 8-amino-6-(2-fluor-fenil)-l - -metil-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-izopropanolát és 5 ml víz elegyéhez 1 ml tömény sósavat adunk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és 0,15 g (0,00317 mól) nátriumnitritet adunk keverés közben lassan hozzá. A reakcióelegyet 1 óra múlva 0,2 g (0,00202 mól) kuproklorid és 50 ml víz 70 °C-ra melegített oldatába öntjük. A reakcióelegyet 18 óra múlva nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, 2 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél vastagrétegen 10:1 arányú etilacetát-metanol-eleggyel előhívjuk. Az Rf = 0,7 értéknek megfelelő terméket a lemezről lekaparjuk, metanollal keverjük és szűrjük. Bepárlás és a nyerstermék etüacetát-éter-elegyből történő kristályosítása után fehér prizmák alakjában 5 mg (50%) ( 2 -fluor-fenü>[ 2-( 5-hidroximetil-2-metil-1 --inúdazolüí- 5-klór-fenü]-metanont kapunk. Op.: 159—166 C. A termék a hiteles mintával nem ad kever ékolvadáspont-depressziót. 30. példa 0,5 g (0,00145 mól) (2-fluor-fenil)-[2-(5-hidroximetil-2-metil-l - imidazolíl)-5-klór-fenil]-metanon és 25 ml diklórmetanon oldatát 0,15 ml foszfortribromiddal jégfürdőn kezeljük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk és utána 50 ml folyékony ammóniába öntjük. Az ammónia elpárolgása után a reakcióelegyet 50 ml diklórmetán és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot két srilikagél-vastaglemezen 10% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-eleggyel előhívjuk. Az Rf = 0,6 értéknek megfelelő vegyületet lekaparjuk, metanollal keverjük és szűrjük. Az oldatot 0,1 g (0,000962 mól) maleinsawal kezeljük, majd bepároljuk. A visszamaradó sót izopropanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér prizmák alakjában 0,2 g (31%) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l -metil-4H- imidazo[ 1,5-a]£l ,4]benzodiazepin-maleátot kapunk. Op. : 112—115 C (a szolvatált termék op.-ja). A termék az anyag hiteles mintájával nem ad olvadáspont-depressziót. A sót diklórmetán és víz között megosztjuk, a pH-t beállítjuk, a rétegeket elválasztjuk és a szerves réteget bepároljuk. A termék éteres kristályosítása után 154-157 °C-on olvadó fehér prizmákat kapunk, a termék az anyag hiteles mintájával nem ad olvadáspont-depressziót. 31. példa 9,75 g (0,03 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil- 4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 200ml metilénklorid és 12 g (0,07 mól) m-klór-perbenzoesav elegyét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 3 x 150 ml In sósavval extraháljuk. Az extraktokat éterrel mossuk, ammóniával meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott terméket 100 g szilikagélen való kromatografálással és 5 tf % etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel való eluálással tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradék # etüacetát-éter-elegyből történő kristályosítása után kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- ímidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-5-oxid 245— —246 °C-on bomlás közben olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 3,4 g (33%). 32. példa 4 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid és 100 ml ecetsavanhidrid oldatát gőzfürdőn 24 órán át melegítjük, majd a reaktánst vákuumban ledesztilláljuk és a végén xilolos azeotropot képezünk. A maradékot 80 g szilikagélen kromatografáljuk és 20 tf % metilénkloridot tartalmazó etilacetát-metilénklorid-eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 1,4 g 4-acetoxi-8-klór-ó-(2-fluor-fenil)-l - -metü-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 201—202 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
