174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
31 174752 32 hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakciódegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-elegyet alkalmazunk. A homogén frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott termék a 3a,4-dihidro-8-etil-6f 2-flúor-fenil)-1 -metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin. Kitermelés: 0,8 g. A terméket 50 ml toluolban oldjuk és az oldatot 5 g aktivált mangándioxid hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraljuk. A szervetlen anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és etanolos sósavval és acetonnal kezeltük. A kristályos dihidrokloridot (op.: 248-255 "C) összegyűjtjük és metilénkloridos közegben vizes ammóniával a bázissá visszalakítjuk. A metilénkloridos réteget elválasztjuk és szárítjuk. A maradékot éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. A termék a 8-etil-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-alfl,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 152— —154 X. Kitermelés: 0,28 g. 23. példa 27,6 g (0,4 mól) nátriumnitritet 30 perc alatt részletekben 90,45 g (0,3 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-metilamino-3H-l,4-benzodiazepin és 400 ml jégecet oldatához adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1 liter vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel kétszer, majd 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 96 g nyers 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-(N-nitrozo-metilamino)-3H- 1,4-benzodiazepint kapunk. 24. példa 0,3 g (0,00082 mól) 8-amino-6-(2-fluor-fenil)-l-metil4H- imidazoj 1,5-a]{ 1,4]benzodiazepin-izopropanoláthoz 5 ml ecetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet gőzfürdőn 1 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml diklórmetánban oldjuk és 15 ml 5%-os káliumkarbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 8-acetamido- 6-(2-fluor-fenil)-l -metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 326—331 °C-on olvadó fehér rudacskákat képez. Kitermelés: 0,15 g (52%). 25. példa 0,8 g (0,0024 mól) 8-acetamido-6-(2-fluor-fenil)-l -metil-4H- imidazo[ 1,5-a J[ 1,4]benzodiazepint 10 ml vízmentes N,N-dimetilformamidban nitrogén-atmoszférában 0,13 g (0,003 mól) ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval kezdünk, majd a reakdódegyet jégfürdőben lehűtjük. Az elegyhez keverés közben 0,43 g (0,003 miól) metiljodidot adunk, 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük. A nyersterméket leszűrjük és etilacetát-éter-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-8-(N-metil-acetamido)-4H- imídazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 217-223 °C-on olvadó csaknem fehér prizmákat képez. Kitermelés: 0,8 g (96%). 26. példa 0,3 g (0,000828 mól) 6-(2-fluor-fenil)-l-metil-8- -(N-metü-acetamido)- 4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin és 10 ml metanol oldatát 3 ml tömény sósavval elegyítjük és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot ammóniumhidroxiddal meglúgositjuk és 50 ml diklórmetán és 50 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 10 ml diklórmetánban oldjuk, Florisilen átszűrjük, majd éterrel, etilacetáttal végül 5% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-eleggyel eluáljuk. Az utolsó elegyet bepároljuk és etilacetát-éter-elegyből átkristályosítjuk. Csaknem fehér 255-259 C-on olvadó prizmák alakjában 6-(2-fluor-fenil)-l-metil-8-metilamino-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 0,15 g (58%). 27. példa 0,3 g (0,00082 mól) 8-amino-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H- imidazoj 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-izopropanolát és 0,5 ml kénsav oldatát 4 g jéggel, majd 0,2 g (0,0029 mól) nátriumnitrittel kezeljük. 5 perc múlva az elegyet egy frissen elkészített oldathoz adjuk, melyet oly módon állítunk elő, hogy 1 g (0,00625 mól) rézszulfát és 10 ml víz oldatát 1 g (0,00794 mól) nátriumszulfit és 5 ml víz oldatához adjuk, majd a kapott elegyet 8 g (0,116 mól) nátriumnitritnek 40 ml víz oldatával képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 5 percen át 35 °C-on melegítjük, 10%-os káliumkarbonát-oldattal meglúgositjuk és 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagél vastagréteglemezre visszük fel. A lemezeket etilacetát és etanol 10:1 arányú elegyével előhívjuk és az Rf = 0,5 értéknek megfeldő foltot lekaparjuk. Az anyagot metanolból kristályosítjuk és diklórinetán-éter-degyből átkristályosítjuk. Csaknem fehér 188—192 C-on olvadó prizmák alakjában ( 2 - fi uor-fenil)-{ 2-(5 -hidroximetil-2-metil-1 --imidazolil)- 5-nitro-fenü]-metanont kapunk. Kitermelés: 30 mg (10%). 28. példa 0,5 g (0,00137 mól) 8-amino-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4Jbenzodiazepin-izopropanolát 20 ml hangyasav és 5 ml (0,062 mól) 37%-os formaldehid oldatát gőzfürdőn 3 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml diklórmetánban oldjuk, 15 nd 10%-os ká5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
