174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
29 174752 30 punk. 4 g (0,0119 mól) fenti termék és 75 ml vízmentes etanol oldatához 0,7 g (0,0037 mól) p-toluolszulfonsavat és 6 g (0,037 mól) ortoecetsavtrietilésztert adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 25 ml híg ammoniumhidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. 4,3 g nyers 3a,4-dihidro-l-metil-8- -(2-metil-l ,3-dioxolán-2-il)-6-fenil-3H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodíazepint kapunk olaj alakjában. 3,8 g (0,0105 mól) fenti nyers olaj és 18 g aktivált mangándioxid 100 ml toluollal képezett oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő és Dean-Stark-féle feltét alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szüljük 250 ml diklórmetán és 250 ml tetrahidrofurán elegyével mossuk. A szűrleteket bepároljuk és kevés izopropanolban oldjuk. Az oldatot 1,4 g (0,0121 mól) maleinsav etanolos oldatával kezeljük, majd a sót éténél kicsapjuk, szűrjük és metanol-éter-elegyből átkristályosítjuk. Csaknem fehér prizmák alakjában 0,9 g l-metil-8- -(2-metil-l ,3-dioxolán-2-il)-6-fenil-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-maleát-metanolátot (2/1 ) kapunk. Op.: 179—182 °C. összkit er mêlés: 20%. 20. példa 0,3 g (0,1000607 mól) l-metil-8-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-6-fenil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleát-metanolát (2/1) és 10 ml (0,01 mól) In sósav oldatát 18 órán át állni hagyjuk. Kevés aktívszenet adunk hozzá és a reakcióelegyet szűrjük. Az oldatot ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, 25 ml diklórmetánnal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolban oldjuk és 0,35 g (0,10015 mól) pikrinsav és 5 ml etanol oldatát adjuk hozzá. Az oldatot bepároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. Tetrahidrofurán-izopropanol-elegyből történő átkristályosítás után sárga prizmák alakjában 0,15 g (32%) 8-acetil-l-metil-6-fenil-4H- imidazoj 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-dipikrátot kapunk, op.: 225—230 °C. 21. példa 1 g (0,00317 mól) 8-acetil-l-metil-6-fenil-4H- imidazoj 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-dipikrát és 75 ml vízmentes etanol oldatát 0,78 g (0,0205 mól) nátriumbórhidriddel kezeljük és az oldatot 18 óra múlva szárazra pároljuk. A maradékot híg ecetsavval megsavanyítjuk, ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és 75 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat izopropanolban oldjuk és 1,6 g (0,007 mól) pikrinsav és 20 ml etanol oldatát adjuk hozzá. A kiváló sót leszűrjük és metanolból kétszer átkristályosítjuk. Sárga rudacskák alakjában 0,4 g (16%) 8-{ 1 -hidroxi-etilÿl -metil-6-fenü-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-dipikrátot kapunk. Op.: 223-225 °C. 56.4 g (0,20 mól) l,3-dihidro-7-etü-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4- benzodiazepin-2-on és 2,0 liter tetrahidrofurán — mely 4 mól monometüamint tartalmaz - oldatát jégfürdőn lehűtjük. Ezután 33,0 ml (0,30 mól) titántetraklorid és 360 ml benzol oldatát adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A titántetrakloridot 100 ml vízzel megbontjuk. A szervetlen sókat leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. Világossárga prizmák alakjában (40,5 g) (70%) 7-etil-5-(2- -fluor-fenil)-2-metüamino-3 H-1,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 172-174 °C. A termék analitikai tisztaságú mintáját acetonitrilből átkristályosítjuk. Op.: 172-174 °C. 29.5 g (0,1 mól) 7-etil-5-(2-fluor-fenil)-2-metilamino-3H- 1,4-benzodiazepin és 100 ml jégecet oldatához 1,5 óra alatt 3 részletben 8,6 g (0,125 mól) nátriumnitritet adunk. A reakcióelegyet további 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jegesvízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 21,7 g nyers 7-etil-5-(2-fluor-fenil)-2-(N-nitrozo-metilamino)- 3H-l,4-benzodiazepint kapunk. A fenti anyagot 100 ml dimetilformamidban oldjuk és az oldatot 100 ml dimetilformamid, 35 ml nitrometán és 9,9 g kálium-tercier butilát elegyéhez adjuk és 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük és 30 percen át gőzfürdőn melegítjük. A lehűtött oldatot jégecettel megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk és hűtőszekrényben egy éjjelen át beoltás után kristályosodni hagyjuk. A sárga kristályokat szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 1,3-dihidro-7-etil-5-(2-fluor-fenil)-2-nitrometilén- 2H-1,4-benzodiazepin 138-140 °C-on olvad. Az oltókristályokat oly módon készítjük, hogy a nyersterméket negyvenszeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk és 5 súly% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A termés analitikai tisztaságú éter-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 138-141 °C-on olvad. 2,6 g l,3-dihidro-7-etil-5-(2-fluor-fenil)-2-nitrometüén-2H-l,4-benzodiazepint 30 ml etanolban 1 teáskanál Raney-nikkel jelenlétében 4 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és az amint 10%-os vizes ecetsavval extraháljuk. Az extraktokat éterrel mossuk és ammóniával meglúgosítjuk. A kiváló amint metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. 1,5 g nyers 2-aminometü-2,3-dihidro-7-etil-5-(2-fluor-fenil)- 1H-1,4-benzodiazepint kapunk. A kapott terméket 50 ml xilolban oldjuk. Az oldatot 3 ml ortoecetsavtrietilészter hozzáadása után 2 órán át visszafolyató 22. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
