174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
27 174752 28 hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a mangándioxidot leszűrjük és 500 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat - mely 8-acetilamino-6-(2-fluo r - f e nil) -1 - metü-4H-imidazo[ l,5-a][l,4 jdiazepinből áll - 75 ml etanolban oldjuk és fölös mennyiségű etanolos sósavat adunk hozzá. 10 perc múlva 100 ml vizet adunk hozzá és további 20 perc elteltével - mialatt az acetil-csoport lehidrolizál - jég és híg ammóniumhidroxid hozzáadásával az elegyet meglúgosítjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a kiváló terméket és a szőrieteket külön-külön diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A szűrletekből nyert extraktot izopropanolból kristályosítjuk. 2,5 g 8-amino-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil4H- imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-izopropanolátot kapunk. A csapadékból nyert extraktot Florisilen kromatografáljuk, előbb diklórmetánnal, majd 10tf% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-eleggyel eluáljuk, végül bepároljuk és a terméket (0,5 g) izopropanolból kristályosítjuk. Az egyesített termékeket izopropanolból átkristályosítjuk. Fehér, 135—145 °C-on olvadó terméket kapunk. 17. példa 17 g (0,05 mól) racém 8-klór-l,4-dimetü-6- -(2-fluor-fenil)'4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin - melyet dihidrokloridjából metilénkloridban vizes ammóniával szabadítottuk fel - 18,8 g (0,05 mól) O.O’-dibenzoil-d-borkősav-hidrát és 170 ml etanol elegyét az oldódás teljessé válásáig forraljuk. Az oldatot kristályosítás céljából egy éjjelen át állni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat szűrjük, etanollal és éterrel mossuk. A kapott O.O’-dibenzoil-d-tartarát 140-142 °C-on olvad. Kitermelés: 8,4 g (47%). Etanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 141—142°C-on olvadó terméket kapunk, [a]p° = _43j39° (c = i% metanolban). 1,6 g (0,0106 mól) 1-borkősav és 11 ml etanol oldatát 3,5 g, fenti O,0-dibenzoil-d-tartarátból felszabadított balraforgató bázis és 11 ml etanol oldatához adjuk. A kiváló kristályokat szüljük és etanollal és éterrel mossuk. A kapott 2,8 g (+)-8-klór-1,4-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-l -tartarát 178—180 °C-on olvad. Etanolos átkristályosítás után 2*1 g 183- -185°C-on olvadó terméket kapunk. [a]p5 = +25,69° (c = 1,012% metanolban). A fenti sóból felszabadított amorf bázis forgatóképessége [o]pS = -36,74° (c = 0,939% metilénkloridban). 18. példa Az 0,0-’-dibenzoil-d-borkősawal képezett kristályos só elválasztása után visszamaradó anyalúgot bepároljuk és metilénkloridos közegben vizes ammóniával a bázist felszabadítjuk. A metilénkloridos nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Részben rezolvált (12 g) bázis marad vissza. 9,7 g (0,029 mól) fenti termék és 15 ml etanol oldatát 4,4 g d-borkősav és 14 ml etanol oldatával elegyítjük. A néhány óra múlva kiváló kristályokat leszűrjük. A kapott (—)-8-klór-l,4-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-4H- imidazoj 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-d-tartarát 176-178 °C-on olvad. Kitermelés: 3,2 g (23%). Etanolos átkristályosítás után 182-184 °C-on olvadó terméket kapunk. [ a]^° = -24,96° (c = 0,9616%) metanolban). A fenti sóból felszabadított amorf bázis forgatóképessége [a]p5 = +37,6° (c = 1,0% metilénkloridban). 19. példa 19,3 g (0,06 mól) l,3-dihidro-7-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)- 5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát argon-atmoszférában 3,1 g (0,075 mól) 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 22,2 g (0,087 mól) dimorfolino-foszfinkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A nátriumkloridot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot éterből kristályosítjuk. Nyers 7-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-2- [bisz-( mo r f o 1 ino)-foszfmiloxi]-5 -fenil-3 H-1,4-benzodiazepint kapunk. 100 ml vízmentes N,N-dimetilformamid és 6,8 g nitrometán elegyét argon-atmoszférában 2,8 g (0,066 mól) 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval elegyítjük. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 18 g (0,033 mól) nyers 7-(2-metil-l ,3-dioxolán-2-il)-2-[bisz-(morfolino)-foszfíniloxi]- 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin és 50 ml vízmentes N,N-dimetilformamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk, majd a sötétszínű viszkózus folyadékot jég és híg ecetsav elegyébe öntjük. A világossárga csapadékot leszűrjük, diklórmetánban oldjuk, híg ammóniumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az eredeti szűrletet diklórmetánnal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A két nyers maradékot egyesítjük és Florisilen kromatografáljuk. Eluálószerként 10tf%-os étert tartalmazó diklórmetán-éter-elegyet alkalmazunk. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiás módszerrel vizsgáljuk majd a kiváló vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot diklórmetán és hexán elegyéből kristályosítjuk és átkristályosítjuk. Halványsárga prizmák alakjában tiszta 2,3-dihidro-7-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-2-nitrometilén-5-fenil- lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 158-161 °C. 5 g (0,0137 mól) 2,3-dihidro-7-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-2- nitro metüén-5-fenil-lH-l ,4-benzodiazepint 250 ml vízmentes etanolban 1 kávéskanál Raney-nikkel jelenlétében 3,5 órán át hidrogénezünk. Nyers 2-aminometil-2,3 -dihidro-7 -(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)- 5-fenil-l H-l ,4-benzodiazepint ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
