174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
25 174752 26 rában. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5,2 g (0,01 mól) 7-klór-2-[di-(morfolino)-foszfiniloxi]-5- (2-fluor-fenil)-3-metil-3H-l,4-benzodiazepint egyszerre hozzáadunk és argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A sötét elegyet jég és jégecet elegyébe öntjük és keverjük, sárga szilárd anyag képződik. A keverést a jég megolvadásáig folytatjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. A kapott 7-klór-l ,3-dihidro-5- -(2-fluor-fenil)-3-metil-2-nitrometilén-2H-l,4-benzodiazepin 215°C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 2,9 g (84%). A termék mintája 1 :1 arányú metilénklorid-metanol-elegyből történő átkristályosítás után 219—221 °C-on (bomlás) olvadó sárga tűket képez. 5,2 g (0,015 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-3-metil-2-nitrometilén- 2H-1,4-benzodiazepint 450 ml 2 :1 arányú tetrahidrofurán-metanol-elegyben hidrogénezünk 3 órán át Parr-készülékben 3 teáskanál Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 1,26 atm. kezdeti nyomáson. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Sárga olaj alakjában 4,6 g (96%) nyers 2-aminometil-7- -klór-2,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)- 3-metil-l H-l ,4-benzodiazepint kapunk. A nyers aminometil-vegyületet 5 ml ortoecetsavtrietilészterrel és 0,5 g p-toluolszulfonsawal 100 ml etanolban elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, jég- és tömény ammóniumhidroxid elegyével kezeljük és metilénkloriddal extraháljuk. A vákuumban szárított extraktokat bepároljuk. Gumiszerű anyag alakjában 4,5 g (92%) nyers 8-klór-3a,4-dihidro-l ,4-dimetü-6-(2-fluor-fenil)-3H- imidazoj 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. A nyers dihidro-imidazo-benzodiazepint 20 g aktivált mangándioxiddal 200 ml toluolban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a mangándioxidot metilénkloriddal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékot vákuumban bepároljuk. A gumiszerű barna maradékot (3,6 g) etanolos sósavban néhány percen át keveijük. Fehér por alakjában 8-klór-l ,4-dimetil-6-(2-fluor-fenil)-4H- imidazo[1,5-a][l ,4]benzodiazepin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 247-250 °C. 16. példa 100 mg (0,8 mól klóracetaldehid-dimetilacetál és 100 ml 1,5 n sósav elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 130 g (0,5 mól) 2-amino-2’-fluor-5-nitro-benzofenon, 46 g (0,28 mól) hidroxilamin-szulfát és 1 liter etanol oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és a terméket leszűrjük. Kloroform-metanol-elegyb ől történő átkristályosítás után sárga prizmák alakjában tiszta 2-klórmetil-4-(2-fluor-feníl)-6-nitro- 1,2-dihidro-kinazolin-3-oxidot kapunk. Op.: 220-224 6C. 142 g (0,423 mól) 2-klórmetil-4-(2-fluor-fenil)-6-nitro- l,2-dihidro-kinazolin-3-oxid és 2,3 hter diklórmetán oldatát 400 g mangándioxiddal kezeljük, majd 18 órás keverés után az oldatot szüljük. A mangándioxidot 600 ml tetrahidrofuránnal és 800 ml diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket 400 ml-re betöményítjük és 1 liter étert adunk hozzá, majd lehűtjük és szűrjük. A kapott 2-klórmetil-4-(2-fluor-fenil)-6-nitro-kinazolin-3-oxid (115 g, 82%) mintája diklórmetán-metanol-elegyből való átkristályosítás után 127-130 °C-on olvadó halványsárga prizmák alakjában tiszta terméket ad. 500 ml dimetilszulfoxid és 75 ml (1,4 mól) nitrometán elegyéhez nitrogén-atmoszférában keverés közben 15,6 g (0,678 mól) lítiumamidot adunk. Az oldatot 30 percen át 5 °C-on szűrjük, majd 104 g (0,31 mól) 2-klórmetil-4-(2-fluor-fenil)-6-nitro-kinazolin-3-oxidot adunk lassan hozzá miközben a hőmérsékletét 8 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 68 órán át tartjuk, majd 2,5 liter jegesvíz és 25 ml ecetsav elegyébe öntjük és az oldatot szűrjük. A gumiszerű csapadékot 1 liter diklórmetánban oldjuk, híg ammóniumhidroxiddal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etilacetátos kristályosítása után 20 g l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-7- -nitro-2-nitrometilén- 2H-1,4-benzodiazepin4-oxidot kapunk. A szűrleteket bepároljuk, diklórmetánban oldjuk és 200 g Florisilt tartalmazó zsugorított üvegoszlopon átszűrjük. A Florisilt 600 ml diklórmetánnal, 600 ml éterrel és 1,2 liter etilacetáttal eluáljuk. Az éteres és etilacetátos frakciókat egyesítjük és bepároljuk. További 20 g végterméket kapunk. A termék mintáját tetrahidrofurán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Sárga prizmák alakjában 216-220 8C-on olvadó tiszta terméket kapunk. 25 g (0,0698 mól) l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-7- -nitro-2-nitrometilén- 2H-1,4-benzodiazepin-4-oxid és 1,3 liter vízmentes etanol szuszpenziójához 10 teáskanálnyi Raney-nikkelt adunk és atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 9 órán át hidrogénezzük. Az elegyet celiten szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó olaj mintáját tetrahidrofuránból kristályosítjuk. Sárga prizmák alakjában 7-amino-2-aminometil-l ,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil>2H-l ,4-benzodiazepin közbenső terméket kapunk, op.: 185-192 °C (bomlás). A kapott olajat további tisztítás nélkül 2 órán át 4,5 ml (0,0257 mól) etanolos sósav, 50 g (0,309 mól) ortoecetsavtrietilészter és 300 ml vízmentes etanol oldatával visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 150 ml diklórmetánban oldjuk, majd 100 ml híg ammóniumhidroxiddal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat - mely nyers 8-acetilamino-3a,4-dihidro-6(2-fluor-fenil)-l -metil-3H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepinből áll — 500ml benzolban oldjuk és 100 g aktivált mangándioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 9 órán át keverés közben Dean-Stark feltét alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután további 25 g aktivált mangándioxidot adunk hozzá, 4 órán át visszafolyató 5 10 15 20 25 30 35 40 45 S0 55 60 65 13
