174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
23 174752 24 0,325 g (1 millimól) 8-klór-6<2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin és 3 ml etanol oldatát 0,4 g (1 millimól) 12. példa szerinti vegyidet dihidrokloridjának 5 ml etanollal képezett szuszpenziójával elegyítjük. Az elegyet szűrjük, az oldatot éterrel kezeljük és kristályosítás céljából gőzfürdőn 5 percen át melegítjük. A kristályokat szűrjük, éténél mossuk és szárítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-hidroklorid 295-297 °C-on olvad. Kitermelés: 0,5 g. 13. példa 14. példa 23,6 g (0,10 mól) l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 1 liter tetrahidrofurán - mely kb. 20 mól monometilamint tartalmaz - oldatát jégfürdőn lehűtjük. A reakciódegyhez 14 ml (fajsúly 1,73, 0,125 mól) titántetraklorid és 200 ml benzol oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, a titán-komplexet 20 ml vízzel megbontjuk. A szervetlen sókat leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A színtelen amorf szilárd anyagot (op.: 227—229 °C) leszűrjük. A színtelen szilárd anyag további mintáját (op.: 226—228 °C) kapjuk oly módon, hogy a metilénkloridos anyalúgokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szárazrapároljuk és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. összkitermelés: 22,5 g (90%). A termék analitikai tisztaságú mintája dimetilformamidos átkristályosítás után 227-229 °C-on olvadó színtelen prizmákat képez. 10,0 g (0,04 mól) 2-metilamino-5-fenil-3H-l,4- -benzodíazepin és 100 ml piridin lehűtött (10 °C) oldatához keverés közben 10 ml telített ecetsavanhidrides nitrozilklorid-oldatot adunk. Az oldatot 3,5 órán át keverjük miközben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot 300 ml jegesvízbe öntjük, és a vizes oldatot 5 x 150 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, kalciumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Sötétszínű félszilárd maradékot kapunk, melyet 500 g szilikagélen kromatografálunk és kloroformmal eluálunk. A kapott 2-(N-nitrozo-metilamino)-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepint (op.: 192—199 °C) a következő lépésben felhasználjuk: (kitermelés: 10,9 g, 98%). 50 ml nitrometán és 200 ml dimetilformamid oldatához 5,7 g (0,05 mól) kálium-tercier butilátot adunk. A képződő sárga szuszpenziót keverés közben 10,9 g nyers 2-(N-nitrozo-metilamino)-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin és 100ml dimetilformamid oldatával elegyítjük. A kapott sötétszínű elegyet 2 órán 25 °C-on, maid 1 órán keresztül 85 °C-on keverjük, utána 25 rfC-ra hűtjük és 1 liter vízbe öntjük. Az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, a vizes oldatot 4 x 250 ml metilénkloriddal extraháljuk és az egyesített szerves extraktokat vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, kalciumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sötétszínű olajat 1 kg szilikagélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott nyers 1,3-dihidro-2-nitrometilén-5 -fenil-2H-1,4-benzodiazepin 131-142 °C-on olvad. Kitermelés: 9,1 g (81%). A termék analitikai tisztaságú mintáját (op.: 141-142 °C) etanolos átkristályosítással állítjuk elő. 8,4 g (0,03 mól l,3-dihidro-2-nitrometilén-5- -fenil- 2H-l,4-benzodiazepin, 75 ml tetrahidrofurán, 75 ml metanol és 2 teáskanálnyi Raney-nikkel katalizátor elegyét atmoszférikus nyomáson 6 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 5,9 g nyers 2-aminometil-2,3- -dihidro-5-fenil-l H-l ,4-benzodiazepint kapunk. A kapott terméket 50 ml metilénkloridban oldjuk és 15 perc alatt keverés közben 6 ml ecetsavanhidriddel és 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbónát-oldattal elegyítjük. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 g polifoszforsawal 130—150°C-on 15 percen át kezeljük- A lehűtött reakcióelegyet víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 70 g kovasavgélen kromatografáljuk és 20tf% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel eluáljuk. Halványsárga gyanta alakjában 3a,4-dihidro-l-metil-6-fe- 1Ű1-3H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 2,6 g (31,5%). A kapott terméket 50 ml toluolban 7 g aktivált mangándioxiddal 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szervetlen anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-elegyet alkalmazunk. A maradék éteres kristályosítása után 1 -metü-6-fenü-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 0,7 g (29%). Op.: 180-182 °C. 15. példa 6 g (0,02 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-3-metil- 2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához keverés közben 1,05 g (0,25 mól) 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. Az elegyet argon-atmoszféra alá helyezzük és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 7,4 g (0,03 mól) dimorfolino-foszfinsavkloriddal elegyítjük és argon atmoszférában további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot 100 ml vízmentes éterrel keverjük. A kapott fehér kristályokat szűrjük, kevés éténél mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott 7-klór-2-[di-(marfolino)-foszfiniloxi]-5 -(2-fluor-fenil)- 3-metü-3H-l ,4-benzodiazepin 90—95 °C-on olvad. Kitermeld: 8,5 g (82%). 2,4 g (0,04 mól) nitrometán és 50 nd vízmentes dimetüformamid oldatát keverés közben 1 g (0,024 mól) 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval kezeljük szobahőmérsékleten argon-atmoszfé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
