174751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier ciklusos aminocsoporttal helyettesített szulfamoil-benzoesavak előállítására
174751 20 3-[l -(3-fenil-pirrolidinil)]4-fenoxi-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-[ 1 -(3-fenil-pirroUdinü)]4-(4’-metil-fenoxi)-szulfamoil-benzoesav, 3-{3-klór-l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-(3-bróm-l -pirrolidinil)4-fenoxi-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-klór-5-szulfamoil-benzoesav, 3-N'piperidino4-(4’-klór-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-(4’-metil-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-(3’-metil-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-{ 2’-metil-fenoxi)-5 - -szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4{2,,4’-dimetü-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-( 3’,5 ’-dimetil-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidinc4-(4’-hidroxi-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-(4’-trifluormetil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-(4’-propil-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-n-butoxi-5-szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-n-pentoxi-5-szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-feniltio-5-szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-(4’-dimetilamino-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-(4’-amino-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-fenil-szulfoxi-5-szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-fenil-szulfonil-5-szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-(N-rnetil-N-fenil)-amino-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-(4,-metoxi-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav, 3-N-piperidino4-benzil-5-szulfamoil-benzoesav. Ugyanígy állíthatók elő azok az ugyancsak értékes tulajdonságokat mutató származékok is, amelyek a fenti vegyületekben szereplő 5-szulfamoil-csoport helyett 5-N-metil-szulfamoil-, 5-N-etil-szulfamoil-, 5-N-metoximetil-szulfamoil- vagy 5-N-butoximetil-szulfamoil-csoportot tartalmaznak. Ugyancsak a fenti módon állíthatók elő a fenti felsorolásban szereplő helyettesített 5-szulfamoil-benzoesav-származékoknak a benzoesav-karboxilcsoporton képezett észterei, mint elsősorban a metü-, etil-, benzil- és tert-butilészterek. Mindezek a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 5-szulfamoíl-benzoesav-származékok nagyhatású diuretikus és szaluretikus hatóanyagok, amelyek e tulajdonságaik alapján akár szabad állapotban, akár - karbonsavak esetében -19 valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható bázissal képezett só, vagy pedig gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós só alakjában előnyösen alkalmazhatók ember- és állatgyógyászati készítményekben. A találmány szerinti eljárással előállítható új szulfamoil-benzoesav-származékok diuretikus és szaluretikus hatását patkányokon vizsgáltuk Lipschitz módosított vizsgálati módszere - W. L. Lipschitz, Z. Hadidian és A. Kerpcsar, Bioassay of Diuretics, J. Pharmacol. Exp. Ther. 85, 97 (1943) - szerint. Ennek értelmében a diuretikus hatást egy viszonyszám, az ún. Lápschitz-érték alakjában fejezik ki, ez a viszonyszám T/U, ahol U a csupán karbamiddal orális úton kezelt kontroli-csoport állatai által 5 óra alatt kiválasztott vizelet átlag mennyisége ml-ben, T pedig a vizsgálandó vegyülettel is kezelt állatcsoport hasonló átlagértéke. A vizsgálatokhoz 100-200 g súlyú, Wistar-törzsű patkányokat alkalmaztunk, amelyeknek a vizsgálatot megelőző 24 órában sem táplálékot sem vizet nem adtunk. A kezelendő állatoknak 50 mg/kg orális adagban adtuk be a vizsgálandó vegyületet, majd 5 ml/100 g testsúly mennyiségű 0,9%-os vizes nátrium-klorid•oldatot adtunk az állatoknak. A kontroli-csoport állatainak 1 g/kg karbamidot adtunk orális úton. A vizsgálatokat az alábbi (I) általános képletű vegyületekkel végeztük: (1) 3-(l-phrolidinil)4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav, (2) 3-(l -pirrolidinil)4-(4,-metil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav, (3) 3-(3'metil-l -pirrolidinil)4-fenoxi-5- -szulfamoil-benzoesav, (4) 3-(3-metil-l -pirrolidinil)4-(4’-metil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav, (5) 3-(3-pirrolin-l-il)4-fenoxi-5- -szulfamoil-benzoesav, (6) 3-(3-pirrolin-l -il)4-(4’-metiI-fenoxi)-5 -szulfamoil-benzoesav, (7) 3-{l-pirrolidinil)-4-benzil-3-5- -szulfamoil-benzoesav, összehasonlításul a „bumetanid” elnevezés alatt ismert 3-n-but il-4-fenoxi-5 -szulfamoil-benzoesav (1 964 503 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi közrebocsátási irat) diuretikus hatóanyagot (8) alkalmaztuk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze. E táblázat adataiból látható, hogy a (3) vegyület kivételével valamennyi új vegyület lényegesen nagyobb Lipschitz-értéket mutat, mint az Jsmert bumetanid, tehát diuretikus hatása számottevően nagyobb. A táblázat adataiból kitűnik továbbá a vizsgált vegyületek szaluretikus hatása is, a vizsgált időszakban a vizelettel kiválasztott nátrium-, kálium- és klórionok mmól/kg-ban mutatott mennyisége alapján. Különösen feltűnő a (6) vegyület igen nagy nátriumion-kiválasztó hnH«» 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 <5 10
