174751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier ciklusos aminocsoporttal helyettesített szulfamoil-benzoesavak előállítására

21

1747S1

22

Vegyület:

Lipschitz-érték

T/U

Na K Cr mmól/kg

Na/K

Cl"

Na+K

(1)

4,67

7,7

1,8

8,5

4,3

0,9

(2)

2,35

6,4

1,7

8,0

3,7

1,0

(3)

1,38

3,8

0,9

4,3

4,1

0,9

(4)

4,71

7,0

1,8

8,2

4,0

0,9

(5)

3,55

5,7

1,8

7,1

3,2

1,0

(6)

3,55

14,2

1,9

8,4

7,5

0,5

(7)

4,25

7,4

1,9

9,1

3,8

1,0

(8)

2,13

4,1

1,2

4,8

3,4

0,9

Az (I) általános képletű hatóanyagokat kapszulák, drazsék, tabletták vagy oldatok alakjában elkészített és adott esetben különféle szokásos adalékokat is tartalmazó gyógyszerkészítményekben alkalmazhatjuk, 0,5-100 mg adagokban. Ezek a hatóanyagok enterálisan, például orálisan szonda útján, vagy parenterálisan, például a véredényrendszerbe, előnyösen intravénás úton beadott injekcióban, vagy az izomzatba vagy a bőr alá beadott injekcióban adhatók be. Ezek a gyógyszerek ödémás megbetegedések, mint kardialis, renális vagy hepatikus eredetű ödémák és más hasonló, a szervezet víz- és elektrolit-háztartásának zavaraiból eredő állapotok gyógykezelésére alkalmasak. A hatóanyagokat egymagukban vagy más szaluretikus hatású vegyületekkel vagy akár más hatás-típusú vegyületekkel való kombinációban is alkalmazhatjuk, vagy pedig a csupán a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszereket a kezelés során kombinálhatjuk az említett másfajta hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerek külön történő beadásával. Különösen a spironolakton, triamteren, amilorid és más K+-retenciós hatású vegyületek említhetők az ilyen, a találmány szerinti hatóanyagokkal kombináltan alkalmazható hatóanyagok példáiként. Ugyancsak kombinálhatók a találmány szerinti hatóanyagokkal a klórtalidon-típusú, huzamos ideig ható szaluretikus szerek, adott esetben a K+-ion-veszteséget kompenzáló, káliumtartalmú vegyületek (sók vagy hasonlók) kíséretében.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva.

1. példa

3-Nitro-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav--metilészter

34 g (körülbelül 0,1 mól) 3-nitro-4-fenoxi-5 -szulfamoü-benzoesavat 150 ml metanolban oldunk és az oldatot forrásig melegítjük. Ekkor lassan hozzácsepegtetünk 5,4 ml tömény kénsavat és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 óra hosszat forraljuk. A lehűlés során kikristályosodik a 3-nitro-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter, amelyet metanol és aceton elegyéből történő átkristályosítással tisztíthatunk tovább. A kapott termék 181-182 °C-on olvad.

2. példa

3-Amino-4-fenoxi-5-szulfamoü-benzoesav-metilészter

35 g (körülbelül 0,1 mól) 3-nitro-4-fenoxi-5- -szulfamoil-benzoesav-metilésztert 150 ml metanolban szuszpendálunk, 5-10% Raney-nikkelt adunk hozzá és autoklávban, 40-50 °C hőmérsékleten, lOOatm nyomáson hidrogénezzük. A kivált aminovegyületet vízfürdőn, aceton hozzáadásával oldatba visszük és a Raney-nikkelt kiszűrjük a reakcióelegyből. A lehűlés során tiszta állapotban kristályosodik ki a 3-amino-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter, amely 179 °C-on olvad.

3. példa

3-N-Szukcinimido-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter

16,1 g (0,05 mól) 3-amino-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert 150 ml abszolút dioxánban oldunk és az oldatot forrásig melegítjük. Ekkor élénk keverés közben, egyenletes sebességgel, de egymástól elkülönítetten 11,6 g (0,075 mól) borostyánkősav-diklorid 50 ml abszolút acetonnal készített oldatát és 8 ml piridin 50 ml abszolút acetonnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk Körülbelül 2 órai forralás után a reakció befejeződött. A reakcióelegyet bepároljuk és a kapott olajszerű maradékot kevés metanolban oldjuk. Rövid idő alatt kikristályosodik a 3-N-szukcinimido-4- -fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter. Némi víz hozzáadásával a kristályosodást teljesebbé tehetjük. Metanol és aceton elegyéből történő átkristályosítás után a kapott vegyület 270 °C-on olvad.

3a) példa

A 3-amino-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert kétszeres vagy háromszoros moláris mennyiségű borostyánkősavanhidriddel 160—180 °C hőmérsékleten összeolvasztjuk és az alvadékot körülbelül 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűléskor, metanol hozzáadására kikristályosodik a 3-N-szukcinimido-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11