174751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier ciklusos aminocsoporttal helyettesített szulfamoil-benzoesavak előállítására
59 174751 60 2 órai melegítés után az olvadékot lehűlni hagyjuk és a még folyékony reakcióelegyhez metanolt adunk. A cím szerinti imid lassan kikristályosodik, metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. 207-208 °C-on olvadó fehér kristályok dákjában kapjuk a 3-N-(3-metil-szukcinimido)4-(4’-metoxi-fenoxi)-5-(N>N-dimetilamino-metilénamino- szulfonil)-benzoesav-metilésztert. d) 3-(3-Metil-l -pirrolidinil)-4-(4’-metoxi-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav 16,5 g (0,033 mól) fenti módon kapott szukcinimido-származékot 150 ml abszolút dietilénglikol-dimetiléterben szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 9 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. Ezután keverés közben, 0—10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,7 g nátrium-bór-hidrid 150 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten további 15 percig keverjük, majd kevés sósav és sok víz hozzáadásával kicsapjuk a képződött terméket. Az elkülönített nyers terméket 2 n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk és tiszta oldat képződéséig melegítjük. Ekkor az oldatot 3 pH-értékre savanyítjuk és az ennek hatására kivált szabad savat metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Az így világossárga kristályok alakjában kapott 3-(3-metil-l-pirrolidinil)-4- -(4’-metoxi-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav 190 °C-on olvad. 63. példa 3-( 1 -Pirrolidinil)-4-(4’-fluor-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav a) 3-Nitro-4-(4’-fluor-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 210 g (0,6 mól) 3-nitro-4-klór-5-(N,N-dimetjlamino-metilénamino-szulfonil)- benzoesav-metilészter és 120 g 4-fluor-fenol-nátriumsó 800 ml abszolút dimetil-formamiddal készített oldatát 120-123 °C hőmérsékleten 3—4 óra hosszat keverjük. Lehűlés után az oldatot élénk keverés közben becsepegtetjük 4-5 liter jeges vízbe. A kivált terméket leszívatással szűrjük, vízzel alaposan mossuk, majd acetonnal forrón eldörzsöljük és végül glikol-monometiléterből átkristályosítjuk. Világossárga kristályok alakjában kapjuk a 3-nitro-4-(4’-fluor-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénarnino- szulfonil)-benzoesav-metilésztert, amely 224-225 °C-on olvad. b) •3-Amino~4-(4’-fluor-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 140 g fenti módon kapott nitrovegyületet dimetil-formamidban oldunk és Raney-nikkel hozzáadásával, 50atm nyomáson, 50 *C hőmérsékleten 8 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a Raney-nikkelt leszívatással kiszűrjük és a szűrletként kapott oldatot jeges vízbe csepegtetjük. A kivált terméket elkülönítjük és előbb metanollal, majd éténél mossuk. így gyakorlatilag tiszta termék alakjában kapjuk a 3-amino4-(4,-fluor-fenoxi)-5<N,N-dimetilamino-metilénamino- szulfonil)-benzoesav-metilésztert, amelyet kívánt esetben glikol-monometiléterből átkristályosíthatunk. A fehér kristályok alakjában kapott termék olvadáspontja 234—236 °C. c) 3-N-Szukcinimido-4-(4’-fluor-fenoxi)-5- -(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 31,6 g (0,08 mól) fenti módon kapott aminovegyületet 20 g borostyánkősavanhidriddel 180- -200 °C hőmérsékleten ^ összeolvasztunk. 1,5-2 óra múlva a kihűlt olvadékhoz metanolt és kevés vizet adunk és az így leválasztott nyers terméket glikol-monometiléterből átkristályosítjuk. A fehér kristályok alakjában kapott 3-N-szukcinimido- 4 - ( 4’-fluor-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 291—293 °C-on olvad. d) 3-(l-Pirrolidinil)-4-(4’-fluor-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav 34 g fenti módon kapott szukcinimido-származékot 300 ml abszolút dietilénglikol-dimetiléterben szuszpendálunk és 19 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Ezután 0—15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5 g nátrium-bórhidrid 200 ml abszolút dietilénghkol-dimetiléterrel készített oldatát. Az elegyet 30-40 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat, illetőleg tiszta oldat képződéséig keverjük. A képződött terméket ezután jeges vízzel leválasztjuk és 2 n nátrium-hidroxid-oldattal azonnal elszappanosítjuk- Az így kapott tiszta oldatból hidegen, 2 n sósavoldat hozzáadásával lecsapjuk a szabad savat. Metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után világossárga kristályok alakjában kapjuk a 3-( 1 -pirrolidinil)-4-(4’-fluor-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat, amely 250-252 °C-on olvad. 64. példa 3-(3’-Metil-l -pirrolidinilj^-^’-fluor-fenoxi)-5 -szulfamoil-benzoesav a) 3-N-(3’-Metil-szukcinimido)-4-(4’-fluor-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino)-rnetflénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter Ezt a reakciót a 63. példa c) szakaszában leírt módon, de metil-borostyánkősavanhidriddel folytatjuk le. A reakció befejeződése után leválasztott imidet leszívatással történő szűrés után metanollal és éterrel mossuk. Fehér kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket, amely 228- -229 °C-on olvad. b) 3-(3’-Metil-l-pirTolidinil)-4-(4’-fluor-fenoxi>5 -szulfamoil-benzoesav Ezt a reakciót a 64. példa d) szakaszában leírthoz hasonló módon folytatjuk le és a kapott 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 <0 65 30
