174751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier ciklusos aminocsoporttal helyettesített szulfamoil-benzoesavak előállítására
61 174751 62 nyers terméket metanol és víz 60:40 arányú elegyéből vagy acetonitrilből kristályosítjuk át. Az így világossárga kristályok alakjában kapott 3-(3’-metil-1 -pirrolidinil)-4-(4’-fluor-fenoxi)-5-szulfamoU-benzoesav 242-243 °C-on olvad. 65. példa 3-(3’-Metil-1 -pirrolidinil)-4-(4’-klór-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav a) 3-Nitro-4-(4’-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 164 g 3-rűtro-4-klór-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino- szulfonil)-benzoesav-metilészter és 117 g p-klór-fenol-káliumsó 800 ml frissen desztillált dimetil-formamiddal készített oldatát 2-3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet élénk keverés közben becsepegtetjük négyszeres mennyiségű jeges vízbe. Az eközben kiváló terméket elkülönítjük, majd metanol és aceton elegyében kifőzzük. Az így kapott 3-nitro-4-(4 ’-kló r-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino- szulfonil)-benzoesav-metilészter 227-228 °C-on olvad. b) 3-Amino-4-(4’-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 130 g fenti módon kapott nitrovegyületet 1 liter dimetil-formamidban, Raney-nikkel hozzáadásával, 50 atm nyomáson, 50 °C hőmérsékleten 9 óra hosszat hidrogénezünk. Ezután a katalizátort leszívatással kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot metanollal kifőzzük. Fehér szilárd termék alakjában kapjuk a 3-amino-4-(4’-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metüénamino- szulfonil)-benzoesav-metilésztert, amely 207-208 °C-on olvad. c) 3-N-(3’-Metil-szukcinimido)-4-(4’-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 30 g fenti módon kapott aminovegyületet 27,4 g metil-borostyánkősavanlüdriddel 2 óra hosszat 190—200 °C hőmérsékleten hevítve összeolvasztunk. Lehűlés után metanol és kevés víz hozzáadásával leválasztjuk a kapott szukcinimido-származékot és ezt metanolból átkristályosítjuk. így fehér kristályok alakjában kapjuk a 3-N-(3’-metil-szukcinimido)-4-(4’-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino- metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilésztert, amely 162— —164°C-on olvad, az olvadék nagyviszkozitású olajat képez, amely csak 197—198 °C-on folyósodik el. d) 3-(3’-Metü-l-pirrolidinil)-4(4’-klór-fenoxi)-5 -szulfamoil-benzoesav 15,3 g fenti módon előállított szukcininúdo-származékot 150 ml abszolút dietilénglikol-dimetiléterben szuszpendálunk és 8 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Ezután 0-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,35 g nátrium-bór-hidrid 100 ml abszolút dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1/2 óra hosszat tovább keverjük, majd a képződött terméket víz hozzáadásával leválasztjuk. Az így kapott nyers terméket azonnal elszappanosítjuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralás útján. Lehűlés után a kapott tiszta oldatból 2 n sósav hozzáadásával a szabad savat leválasztjuk, ezt elkülönítjük és metanol-víz elegyből vagy acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így világossárga kristályok alakjában kapott 3-(3’-metil-1 -pirrolidinil)-4-(4,-klór-fenoxi) 5-szulfamoil-benzoesav 257-258 °C-on olvad. 66. példa 3-( 1 -pirrolidinil)-4-(4’-metil-piperazino)-5- -szulfamoil-benzoesav a) 3-Nitro-4-(4’-metil-piperazino)-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 34,9 g (0,1 mól) 3-nitro-4-klór-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)- benzoesav-metilészter, 11 g (=12,22 ml, 0,11 mól) N-metil-piperazin, 11,1 g (= 15,2 ml, 0,11 mól) trietü-amin és 150 ml dimetil-formamid elegyét 2,5 óra hosszat melegítjük 85 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és beleöntjük 1 liter jeges vízbe. A képződött csapadékot leszívatással szüljük, megszárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így sárga kristályok alakjában kapott 3-nitro-4-(4’-metil-piperazino)-5-(N,N-dimetilamino- metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 181—182°C-on olvad. b) 3-Amino-4-(4’-metil-piperazino)-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 78 g fenti módon kapott nitrovegyületet 700 ml dimetil-formamidban oldunk, Raney-nikkelt adunk hozzá és 100 atm nyomáson, 50 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és metanolból átkristályosítjuk. Az így világossárga kristályok alakjában kapott 3-amino-4-(4’-metil-piperazino)-5- -(N,N-dimetüamino-metüénamino- szulfonil)-benzoesav-metilészter 208—209 °C-on olvad. c) 3-Szukcinilamino-4-(4’-metil-piperazino)-5- -(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 9,6 g (0,025 mól) fenti módon kapott aminovegyületet 20 g (0,2 mól) borostyánkősavanhidriddel 150 ml acetonitrilben 24 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a képződött csapadékot leszívatással szűrjük, éterrel mossuk, majd metanol és jégecet elegyéből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 31
