174751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier ciklusos aminocsoporttal helyettesített szulfamoil-benzoesavak előállítására
33 174751 34 olvasztunk. 5 óra múlva az olvadékhoz óvatosan metanolt, majd ugyanannyi vizet adunk, ennek hatására kikristályosodik a 3-N-szukcinimido-4-fenoxi-5-metilszulfamoil-benzoesav-metilészter, amely metanolból történő átkristályosítás után 249— 5 -250 °C-on olvad. b) 3-(l-Pirrolidinil)-4-fenoxi-5-metilszulfamoil-benzoesav-metilészter előállítása 10 67 g fenti módon kapott 3-N-szukcinimido-4- -fenoxi-5-metilszulfamoil-benzoesav-metüésztert 300 ml abszolút dietilénglikol-dimetiléterben szuszpendálunk, majd 40 ml bórtrifluorid-éterátot adunk hozzá. Az elegyet -10 °C-ra hűtjük és lassan, 15 élénk keverés közben hozzácsepegtetjük 12,2 g nátrium-bór-hidrid 300 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. Eközben az elegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. A hozzáadás befejeződése után az elegyet még 30 percig keverjük, 20 majd óvatosan vizet adunk hozzá, miközben az elegy felhabzik. További víz hozzáadására kiválik a reakciótermék. Ezt metanolból átkristályosítjuk, az így kapott 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-metilszulfamoil-benzoesav-metilészter 138-139 °C-on olvad. 25 c) 3-( 1 -Pirrolidinü)-4-fenoxi-5 -metüszulfamoil-benzoesav előállítása 54 g fenti módon kapott 3-(l-pirrolidinil)-4-fen- 30 oxi-5-metilszulfamoil-benzoesav-metilésztert 500 ml n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót keverés közben vízfürdőn melegítjük. Amint tiszta oldatot kaptunk, azt lehűlni hagyjuk és n sósavoldat hozzáadásával leválasztjuk 35 a reakcióterméket. Metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után a kapott 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-metilszulfamoil-benzoesav 245- —248 °C-on olvad, bomlás közben. 30. példa 3-( 1 -Pirrolidinil)-4-(4’-metil-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav 45 a) 3-Nitro-4-(4’-metil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav előállítása 124 g (0,9 mól) kálium-karbonátot 800 ml víz- 50 ben oldunk. Ehhez az oldathoz részletekben hozzáadunk 1,6 mól p-krezolt, majd ezt követően 112 g (0,4 mól) 2-klór-3-nitro-5-karboxi-benzolszulfonamidot és az elegyet 85 °C hőmérsékletre melegítjük. 16 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük a 55 reakcióelegyet, majd 25—30 °C-ra hűtjük és 1 pH-értékig tömény sósavat adunk hozzá. Az ennek hatására elkülönülő olajszerű terméket elválasztjuk a vizes fázistól és vízgőzdesztillációnak vetjük alá. Eljárhatunk azonban oly módon is, 60 hogy a pH-értéket 8 és 9 közöttire állítjuk be, a fenolszármazék feleslegét etil-acetáttal történd kirázás útján eltávolítjuk, majd a vizes fázist megsavanyítjuk. Miután így a p-krezol feleslegét eltávolítottük, lehűléskor kikristályosodik a kívánt ta- 65 mék. Aceton és víz elegyéből történő átkristályosítás után a kapott 3-nitro-4-(4’-metil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav 236 °C-on olvad. b) 3-Nitro-4-(4’-meti]-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter előállítása Az előző bekezdésben leírt módon kapott nyers 3-nitro-4-(4’-metil-fenoxi)-5-szulfamoü-benzoesavat metanolban oldjuk és az oldatot fonásig melegítjük. Ezután* 5-10% (a bemért benzoesav-származékra számítva) tömény kénsavat adunk hozzá és az elegyet 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az így kapott oldatot azután eredeti térfogatának 1/3-ára pároljuk be és 5—10 °C hőmérsékletre hűtjük. Ennek hatására kikristályosodik a 3-nitro~4-(4’-metil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert, amely 161 — —162°C-on olvad. c) 3-Amino-4-(4’-metü-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter előállítása 45 g fenti módon kapott 3-nitro-4-(4’-metil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert 150 ml etil-acetátban szuszpendálunk, Raney-nikkel katalizátort adunk hozzá, majd 50 °C hőmérsékleten, 100 atm hidrogénnyomáson 5 óra hosszat hidrogénezzük. Lehűlés után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk szárazra. Az így maradékként kapott 3-amino-4-(4’-metil-fenoxi)-5 -szulfamoil-benzoesav-metilésztert metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, az így tisztított termék 183-185 °C-on olvaa. d) 3-N-Szukcinimido-4-(4’-rnetil-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav-metüészter előállítása 27 g (körülbelül 10,08 mól) 3-amino-4-{4’-metil-fenoxi)-5-szulfamoü-benzoesav-metilésztert 24 g (körülbelül 0,24 mól) borostyánkősavanhidriddel 170—190°C-on összeolvasztunk és az olvadékot 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az olvadék lehűlése során óvatosan metanolt és némi vizet adunk hozzá. Ennek hatására kiválik a 3-N-szukcinimido-4-(4’-metil-fenoxi)-5-szulfamoil - -benzoesav-metilészter, amelyet azután metanol és víz elegyéből átkristályosítunk. Az így kapott kristályos termék 240—241 °C-on olvad. e) 3-( 1 -Pirrolidinil)-4-{4’-metil-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav-metilészter 25,6 g 3-N-szukcinimido-4-(4’-metil-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav-metilésztert 150 ml abszolút dietilénglikol-dimetiléterben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 16 ml bórtrifluorid-éterátot adunk. Ezután az elegyet jéggel hűtjük és lassan hozzácsepegtetjük 4,6 g nátrium-bór-hidrid 200 ml abszolút dietiléngUkol-dimetUéterrel készített oldatát, élénk keverés közben, miközben ügyelünk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 20 *C fölé. Az elegyet a hozzáadás befejeződése után még 15 percig keverjük, majd víz hozzáadásával 17
