174751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier ciklusos aminocsoporttal helyettesített szulfamoil-benzoesavak előállítására
31 174751 32 suk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt metanolból kristályosítjuk, így 80% hozammal kapjuk a 3-( 1 -pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert, amely 186-188 °C-on olvad. Ezt az észtert az 5. példában leírt módon dszappanosítjuk és így a 227-228 °C-on olvadó 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesavat kapjuk. 27. példa 3-( 1 -Rrrolidinil)-4-fenoxi-5 -szulfamoil-benzoesav a) 3-(l-Pírrohdinil)-4-fenoxi-5-nitro-benzoesav előállítása 50 g 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-nitro-benzoesav-metilésztert — amelyet a 26. példa b) lépésében leírt módon állíthatunk elő - híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal történő forralás útján elszappanosítunk. Az így kapott narancsvörös színű oldatot diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd a vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk. Világossárga kristályok alakjában válik ki a 3-(l-pirrolidinil)-4- -fenoxi-5-nitro-benzoesav, amely 228—230 °C-on olvad. b) 3-( 1 -Pirrolidinil)-4-fenoxi-5-amino-benzoesav előállítása 32,8 g fenti módon előállított 3-(l-pirrolidinil)-4- •fenoxi-5-nitro-benzoesavat 8 g nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készített oldatában oldunk, a kapott oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadjuk 90 g nátrium-ditionit 380 ml vízzel készített oldatát, miközben az elegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. A kezdetben narancsvörös színű oldat később világossárga színbe csap át. Ezt az oldatot hűtés nélkül még 1 óra hosszat keverjük, majd tömény sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk és a kezdődő kristályosodásig bepároljuk. Ily módon színtelen kristályok alakjában kapjuk a 3-{l-pirrolidinil)-4 -fenoxi-5-amino-benzoesav hidrokloridját, amely 245-247 °C-on olvad. Ha a fenti eljárás során alkalmazott ditionit szulfátot is tartalmaz, úgy már a vizes oldat bepárlása előtt kiválik a megfelelő szulfát, 175— —176°C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. Mindkét fenti módon kapott sóból a szabad amint oly módon állítjuk elő, hogy a hidroklorid, illetőleg szulfát vizes oldatát 4—4,5 pH-értékre tompítjuk, az így kiváló 3-(l-pinolidinil)-4-fenoxi-5- -amino-benzoesav 100-103 °C-on olvad. c) 3-(l-PiiTolidinil)-4-fenoxi-5-klórszulfonil-benzoesav előállítása 8,35 g fenti módon kapott 3-{ 1 -pirrolidinil>4- -fenoxi-5-amino-benzoesav-hidrokloridot 25 ml tömény sósavban oldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,75 g nátrium-nitrit 15 ml vízzel készített oldatával diazotáljuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét +5 °C hőmérséklet alatt tartjuk. A kapott diazóniumsó-oldatot 15 percig állni hagyjuk, majd keverés közben beleöntjük 2 g réz(II)-diklorid-dihidrát, 2 ml tömény sósav és 15 ml jégecetes telített kéndioxid-oldat 0°C hőmérsékletre hűtött elegyébe. A habzás befejeződése után az elegyet még 30 percig tovább keverjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékhoz étert és hexánt adunk, aminek hatására kristályos alakban kiválik a 3<l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-klórszulfonil-benzoesav, amely 163-165 °C-on olvad. Ha a fenti eljárás során kündulási anyagként 3-(l-pirrolidinil)4-fenoxi-5-amino-benzoesav-hidroklorid helyett ugyané vegyület szulfátját alkalmazzuk, akkor ugyanezt a klórszulfonil-származékot kapjuk termékként, valamivel alacsonyabb hozammal. d) 3-(l-Pinolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav előállítása 7,6 g fenti módon kapott 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-klórszulfonil-benzoesavat beadagolunk 15 ml cseppfolyós ammóniába. Az elegyből az ammóniát szobahőmérsékleten elpárologtatjuk és a maradékot kevés vízben oldjuk. A kapott oldatot leszűrjük és tömény sósavval 1 pH-értékre állítjuk. Eközben barnás színeződésű kristályok alakjában válik ki a 3-( 1 -pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav. Metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után ezt a vegyületet 225 °C-on olvadó halványsárga kristályok alakjában kapjuk. 28. példa 3 -( 1 -Pirrolidinil)-4-fenoxi-5-dimetilszulfamoil-benzoesav 7,2 g (0,02 mól) 3-{l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5- •szulfamoil-benzoesavat 100 ml n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és az oldathoz 10 ml dimetil-szulfátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten erélyesen keverjük. Körülbelül 30 perc múlva fehér pelyhes anyag válik ki. Ezt leszívatással szűrjük és 2n nátrium-hidroxid-oldatban vízfürdőn melegítjük. Amint tiszta oldatot kaptunk, ezt lehűlni hagyjuk, majd 2n sósavoldat hozzáadásával leválasztjuk a 3-( 1 -pirrolidinil)-4-fenoxi-5-dimetüszulfamoil-benzoesavat. Ezt a terméket metanol és víz elegyéből kristályosíthatjuk át további tisztítás céljából, az így kapott termék 214—215 °C-on olvadó sárga rostos kristályokat képez. 29. példa 3-{ 1 -Pirrolidinil)-4-fenoxi-5-metilszulfamoil-benzoesav a) 3-N-Szukcinimido-4-fenoxi-5-metilizulfamoil-benzoesav-metilésztcr előállítása 71 g 3-amino-4-fenoxi-5-metilszulfamoil-benzoesav-metflésztert (op.: 188 °C) 87 g borostyánkősavanhidriddel 180-190 °C hőmérsékleten össze5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
