174751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier ciklusos aminocsoporttal helyettesített szulfamoil-benzoesavak előállítására
29 174751 30 3-N-Szukcinimido-4-feniltio-5-szulfamoil--benzoesav-metilészter 5,8 g 3-amino-4-feniltio-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert összekeverünk 5,9 g borostyánkősavanhidriddel, majd a keveréket 170 °C hőmérsékleten összeolvasztjuk. 5 óra múlva a reakcióterméket lehűlni hagyjuk és közben óvatosan metanolt adunk hozzá. Ennek hatására kikristályosodik a 3-N-szukcin imido-4-feniltio-5 -szulfamoil-benzoesa v-metilészter, amely glikol-monometiléterből történő átkristályosítás után 250-251 °C-on olvad. 24. példa 25. példa 3-( 1 -Pirrolidinil)-4-feniltio-5-szulfamoil-benzoesav 14,7 g 24. példa szerint előállított 3-N-szukcinimido-4-fen iltio-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert 100 ml dietilénglikol-dimetiléterben szuszpendálunk és 10 ml bórtrifluorid-éterátot adunk hozzá. Ezután jéggel történő hűtés közben lassan hozzácsepegtetjük 2,8 g nátrium-bór-hidrid 100 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 \2 óra hosszat keverjük, majd kevés víz hozzáadásával elbontjuk a redukálószer feleslegét. A képződött 3-(l-pirrolidinil)-4-feniltio-szulfamoil-benzoesav-metilésztert víz hozzáadása útján leválasztjuk és metanolból átkristályosítjuk, 139— —140°C-on olvadó sárga kristályos terméket kapunk. A fenti módon kapott észtert n nátrium-hidroxid-oldatban vízfürdőn addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk, majd n sósavoldattal 3-4 pH-értékre savanyítjuk a reakcióelegyet, aminek hatására kiválik a 3-(l-pirrolidinil)-4-feniltio-5- szulfamoil-benzoesav, amely metanol és víz elegyéből átkristályosítva 238—239 °C-on olvadó sárga kristályokat képez. 26. példa 3-(l -PinoUdinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav a) 3-N-Szukcinimido-4-fenoxi-5 -nitro-benzoesav-metilészter előállítása 105 g 3-amino-4-fenoxi-5-nitro-benzoesav-metilésztert 210 g borostyánkősavanhidriddel elegyítünk és keverés közben 2 óra hosszat melegítjük 180 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet belekeverjük 3 liter vízbe, majd egy ideig állni hagyjuk és azután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így igen jó hozammal kapjuk a 3-N-szukcinimido-4-fenoxi-5-nitro-benzoesav-metilésztert, amely 152-154 °C-on olvad. b) 3-(l-Pirrolidinil)-4-fenoxi-5-nitro-benzoesav-metilészter előállítása 44,4 g fenti módon kapott 3-N-szukcinimido-4- -fenoxi-5-nitro-benzoesav-metilésztert 300 ml dietilénglikol-dimetiléterben oldunk, majd az oldathoz nitrogén-légkörben, keverés közben, 0 °C hőmérsékleten 34 g bórtrifluorid-éterátot adunk és ezt követően 9,2 g nátrium-bór-hidrid 200 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát adjuk hozzá, miközben ’a reakcióelegy hőmérsékletét +15 °C alatt tartjuk. 1 óra múlva vizet csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ennek hatására exotherm reakció következik be, amelynek befejeződése után további 500 ml vizet adunk hozzá. Ennek hatására narancsszínű tűkristályok alakjában igen jó hozammal válik ki a 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-nitro-benzoesav-metilészter, amely 118-120 °C-on olvad. c) 3-(l-Pirrolidinil)-4-fenoxi-5-amino-benzoesav-metilészter előállítása 30 g fenti módon kapott 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-nitro-benzoesav-metüésztert 500 ml dioxánban oldunk és Raney-nikkel katalizátor hozzáadása után hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így igen jó hozammal, színtelen kristályok alakjában kapjuk a kívánt 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-amino-benzoesav-metilésztert, amely 153—156°C-on olvad. d) 3-( 1 -Pirrolidinil)-4-fenoxi-5 -klór-szulfonil-benzoesav-metilészter előállítása 24,3 g fenti módon kapott 3-(l-pirrolidinil)-4- -fenoxi-5-amino-benzoesav-metilésztert 150 ml tömény sósavban oldunk, az oldatot -5 T-ia hűtjük és 5,46 g nátrium-nitrit 40 ml vízzel készített oldatával diazotáljuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét +5 ®G alatt tartjuk. 15 perc múlva a kapott világosbarna diazóniumsó-oldatot beleöntjük 7,8 g réz(II)-klorid-dihidrát, 24 ml tömény sósav és 200 ml jégecetes telített kéndioxid-oldat 0 °C hőmérsékletre hűtött elegyébe A gázfejlődés befejeződése után az elegyet még egy ideig keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kivált szulfokloridot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajhoz diizopropilétert adunk, így jó hozammal kapjuk a kívánt 3-( 1 -pirroIidinil)-4-fenoxi-5-klór-szulfonil-benzoesav-metilésztert, amely 108-112 °C-on olvad. e) 3-(l-Pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter előállítása 25,0 g fenti módon előállított 3-( 1 -pirrolidinil)-4-fenoxi-5-klór-szulfonil-benzoesav-metilésztert szobahőmérsékleten, részletekben, keverés közben beadagolunk 150 írd diklór-metán és 75 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyébe, majd ezt az elegyet még 1 óra hosszat keverjük, azután a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mos-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
