174744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 2-amino-5-halogéntiazol-származékok előállítására
3 174744 4 fenti, R3 jelentése pedig hidrogénatom - klórozó vagy brómozó szerrel hozunk kölcsönhatásba, az így kapott IV általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti, R2 jelentése pedig klóratom vagy brómatom - egy V általános képletű vegyülettel - ahol R4 és X jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy c) olyan I általános képletű vegyület előállítása esetén, amelyben R2 jelentése klóratom, vagy brómatom és R3 jelentése -C-NHK* csoport II X — ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, és X jelentése a fenti - valamely III általános képletű vegyületet- ahol R1 jelentése a fenti, R4 jelentése pedig hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport - klórozó vagy brómozó szerrel reagáltatunk, vagy d) olyan I általános képletű vegyület előállítása esetén, amelyben R2 jelentése klóratom, vagy brómatom és R3 jelentése -COCH-NHR6 csoport I Rs — ahol R5 és R6 jelentése a fenti — valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti, R2 jelentése pedig klóratom vagy brómatom - valamely VI általános képletű vegyülettel- ahol Rs jelentése a fenti, Y jelentése pedig halogénatom vagy azid-csoport - reagáltatunk, az így kapott VII általános képletű vegyületet - ahol R1 és R5 jelentése a fenti, R2 jelentése pedig klóratom vagy brómatom — valamely R6NH2 általános képletű aminnal - ahol R6 jelentése a fenti - hozzuk kölcsönhatásba, majd az a), b), c) vagy d) eljárásváltozattal kapott bázist kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savval savaddtciós sóvá alakítjuk. Az a) eljárásváltozat egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely II általános képletű vegyületet - ahol R1 és R3 jelentése a fenti - a megfelelő halogénhidrogénsav vizes oldatában vagy ecetsavas oldatban halogénezzük 20-80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70 °C körüli hőmérsékleten. Egy másik célszerű foganatosítási mód szerint a halogént helyben fejlesztjük, például alkáliklorát és sósav kölcsönhatásával, és a reakciót 70—80 °C hőmérsékleten végezzük. Előnyösen végezhetjük továbbá a halogén beépítését halogénátvivő szerrel, például N-klór- vagy N-bróm-szukcinimiddel. Ez utóbbi esetben oldószerként ecetsavat alkalmazunk, és a reakciót célszerűen' 40 -50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyös a halogénátvivő reakcióhoz jód-katalizátor alkalmazása. Az a) eljárásváltozathoz szükséges II általános képletű kiinduló anyagok az irodalomból ismeretesek [J. Heterocycl. Chem. 7, 1137 (1970), 168 393 sz. magyar szabadalmi leírás], A b) eljárásváltozat esetében a IV általános képletű vegyület és az V általános képletű vegyület kölcsönhatásához éter-típusú oldó- vagy hígítószert, előnyösen dioxánt vagy etilénglikol-dimetilétert használhatunk, és a reakciót 25—110°C hőmérsékleti határok között, célszerűen néhány órás forralással hajtjuk végre. A b) eljárásváltozathoz szükséges II általános képletű kiinduló anyagok, mint már említettük, az irodalomból ismeretesek [J. Heterocycl. Chem. 7, 1137 (1970), 168 035 sz. magyar szabadalmi leírás]. A c) eljárásváltozat kivitelezése során a III általános képletű vegyület halogénezését előnyösen halogénátvivő szerrel, például N-klór- vagy N-bróm-szukcinimiddel valósíthatjuk meg, célszerűen ecetsavban, mint oldószerben 60—80 °C hőmérsékleten. Előnyös a halogénátvivő reakcióhoz kis mennyiségű jód alkalmazása katalizátorként. A d) eljárásváltozat foganatosításakor első lépésként a IV általános képletű vegyületet célszerűén klóracetil-kloriddal vagy 2-klór-propionilkloriddal reagáltatjuk. A reakciót alacsony hőmérsékleten, célszerűen 0 °C-on oldó- vagy hígítószerben végezzük. Oldószerként előnyösen erősen poláris, protonmentes szer, elsősorban dimetilformamid alkalmazása, vízmentes körülmények megtartásával. A klóracilezési reakció során felszabaduló halogénhidrogénsav megkötésére előnyösen használhatunk piridint vagy alkilpiridineket. A VII általános képletű vegyület és R6NH2 általános képletű amin kölcsönhatásához szintén célszerű oldó- vagy hígítószer és savmegkötőszer alkalmazása. Oldó-, illetve hígítószerként itt is poláris, protonmentes szerek, elsősorban dimetilformamid használata előnyös. Az aminálási reakció során felszabadult sósavat célszerű az amin feleslegével megkötni. Az I általános képletű végtermékek az előállítási módszer körülményeitől függően szabad bázis vagy só formájában képződnek. Ha só képződik, és a cél a szabad bázis előállítása, eljárhatunk úgy, hogy a sót a reakcióelegyből önmagában ismert módon elkülönítjük, és - adott esetben alkalmas oldószerből való átkristályosítás után - vízben oldva vagy szuszpendálva alkálikus szer hozzáadásával a bázist felszabadítjuk, és szükséges esetben átkristályosítjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a bázis valamilyen sóját tartalmazó reakcióelegyhez közvetlenül adjuk hozzá az alkálikus szer vizes oldatát, és így választjuk le a bázist. Alkálikus szerként alkálifémek és alkáliföldfémek hidroxidjait, karbonátjait, hidrogénkarbonátjait vagy vizes ammóniumhidroxid-oldatot alkalmazhatunk. Ha az I általános képletű végtermék az előállítás során bázis formájában képződik, és a cél szervetlen vagy szerves savaddíciós só előállítása, eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyhez adjuk a kívánt szervetlen sav metanolos, etanolos, izopropanolos vagy éteres, illetve a kívánt szerves sav metanolos, etanolos, izopropanolos, éteres vagy acetonos oldatát. A kicsapódott sót szűréssel vagy bepárlással elkülönítjük, és adott esetben átkristályosítjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakció befejeződése után a reakcióelegyből a bázist önmagában ismert módon elkülönítjük, majd alkalmas oldószerben feloldva vagy szuszpendálva adjuk hozzá a szervetlen vagy szerves sav oldatát. Szervetlen savként előnyösen használható a sósav, brómhidrogénsav, kénsav vagy foszforsav, szer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
