174744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 2-amino-5-halogéntiazol-származékok előállítására
5 174744 6 vés savként a metánszulfonsav, etánszulfonsav, borkősav, maleinsav, fumársav vagy citromsav. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból értékes anyagok. Kiváló gyomorszekréció-gátló hatással rendelkeznek, felhasználhatók a fokozott gyomornedvtermelés csökkentésére, gyomorfekélyek kialakulásának megakadályozására, illetve a fekélyek gyógyítására. Hatásmódjukra jellemző, hogy paraszimpatolitikus (antikolinerg) hatásuk nincs, ezért alkalmazásuk esetén nem kell számolni olyan nemkívánatos mellékhatásokkal, mint szájszárazság, pupillatágulat és egyéb, antikolinerg hatóanyagok alkalmazása következtében fellépő tünetek. A vegyületek akut toxicitása kedvező. Az I általános képletű vegyületek hatásos napi adagja 10—1000 mg között van. A gyomorsav-elválasztást és a Shay-féle fekély gátlását H. Shay és munkatársai [Gastroenterology 5 5, 43 (1945)], az immobilizációs és inzulin-okozta fekélyek gátlását Borsy és munkatársai [Acta Pharm. Hung. 38, 151 (1968)], a pupillatágító hatást pedig - mely alkalmas a vegyület antikolinerg vagy nem-antikolinerg hatásának eldöntéséit) re — P. Pulewka módszerével [Archív für exp. Path, und Pharm. 168, 307 (1932)] vizsgáltuk. Az I általános képletű vegyületek jellemző hatástani vizsgálati adatait az 1. táblázat tartalmazza, összehasonlító anyagokként atropint és metanthe- 15 line-t alkalmaztunk. 1. Táblázat Anticholinerg A vegyület neve Gyomorsav szekréció gátló p.p. EDS0 mg/kg Ulcusgátló ED50 mg/kg per os Shay - Immobil — Inzulin ulcus hatás pupillatágító t.m. ED so ileum mg/kg jug/ml per os Akut toxicitás LD50 mg/kg per os i.p. 2-Amino-4-(3-piridil)-5-klór-tiazol 10 20 40 6 >100 >1 980 275 2-Amino-4-(4-piridil)-5-klór-tiazol 18 35 40 20 >100 >1 600 200 2-Metilamino-4-(3-piridil)-5-klór-tiazol 23 >100 300 350 1 [4-(3-Piridil)-5-klórtiazol-2-il]-karbamid 50 >100 300 310 1 -Etil-3-[4-(3-piridil)-5-klór-tiazol-2-il]-karbamid 40 > 50 k 1500 800 2-Ciklopropilamino--acetilamino-4-(3-piridil)-5-klór-tiazol 25 >100 440 540 A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2-Amino-4-(3-piridil)-5-klór-tiazol A) módszer 35,6 g (0,2 mól) 2-amino-4-(3-piridil)-tiazolt enyhe melegítés közben 300 ml 18%-os vizes sósav- 60 oldatban oldunk, majd az oldatot 70 °C-ra melegítjük, és 23 g klórgázt vezetünk bele. A kapott oldatot csontszénnel melegen derítjük, és vákuumban kezdődő kristályosodásig bepároljuk. A maradékot jeges vízzel lehűtjük, majd a kivált kristályo- 65 kát kiszűrjük, és szárítjuk. Az anyalúg bepárlása 50 útján további anyagot nyerünk, együttes hozam: 57,22 g (94,5%). Sósavgázt tartalmazó etanplból végzett átkristályosítás után a dihidroklorid 160-164 °C-on olvad. A bázis felszabadítása céljából a dihidrokloridot 55 vizes sósavoldatban oldjuk, és szénnel végzett derítés után vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. Op.: 214-217 °C, átkristályosítható etanolból. B) módszer 35,6 g (0,2 mól) 2-amino-4-(3-piridiI)-tiazolt 200 ml tömény sósavban oldunk, és 75 °C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,0 g (0,075 mól) nátriumklorát és 60 ml víz oldatát, 3
