174696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H-1-oxo-pirimido[1,2-a]kinolin-származékok előállítására
3 174696 4 foglalkozik pirimido[l,2-a]kinolih származékokkal: J. Pharmac. Soc. Japán (Yakugaku Zasshi) 83 682-9 (1963), J. Med. Chem. 7 471-80 (1964), J. Pharmac. Soc. Japán 89 759-66 (1969), Him. Geterosikl. Soedin. 7 482 (1971), J. Chem. Pharm. Bull. 19 764 (1971), J. Pharmac. Soc. Japán 83 682-9 (1963). A cikkekben leírt vegyületek közül a 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-l H-pirimido[ 1,2-a]kinolin jelentős helyiérzéstelenítő hatását említik. Jelen találmányunk tárgya eljárás (I) általános ké pletű 1 H-1 -oxo-pirimido[ 1,2-a]kinolin-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (mely képletben R* jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, 1 —4 szénatomos alkanoil-, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-, karbamoilvagy ciano-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy fenil-csoport, R4 jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2-amino-kinolin-származékot vagy savaddíciós sóját (mely képletben R4 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R9 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, 1—4 szénatomos alkanoil-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil- vagy ciano-csoport, R10 jelentése 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport vagy ciano-csoport, Rl 1 jelentése hidrogénatom, 1 —4 szénatomos alkilvagy fenil-csoport és R12 jelentése 1 —4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxil-csoport), majd a) az ily módon kapott (IV) általános képletű kinolin-származékot (mely képletben R4, R9, R10 és R11 jelentése a fent megadott) kívánt esetben izolálás után savas kondenzálószer jelenlétében 25-250 °C-os hőmérsékleten ciklizáljuk és a kapott (1) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és R4 jelentése a fent megadott, azonban R1 karboxil- vagy karbamoil-csoporttól eltérő jelentésű) vagy savaddíciós sóját elkülönítjük, előnyösen a reakcióelegy vízzel vagy kis szénatomszámú alkanollal történő megbontása és kívánt esetben bázissal történő kezelés útján, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R1, R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, ügy R1 karboxil- vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttól eltérő jelentésű, a kapott (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, R9, Rt0 és R11 jelentése az a) eljárásváltozatnál megadott azzal a feltétellel, hogy amennyiben R11 jelentése hidrogénatom, úgy R9 2-5 szénatomos aŰcoxikarbonil-csoporttól eltérő jelentésű) kívánt esetben izolálás után iners szerves oldószerben 50—400 °C-on történő melegítéssel ciklizáljuk és a kapott (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és R4 jelentése a b) eljárásváltozatban megadott, azonban R1 karboxil- vagy karbamoil-csoporttól eltérő jelentésű) elkülönítjük, előnyösen a reakcióelegy lehűtése és kívánt esetben hígítószerrel történő kicsapás útján, majd kívánt esetben egy az a) vagy b) eljárásváltozat szerint kapott, R1 helyén 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű.vegyületet (mely képletben R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott) hidrolízissel a megfelelő, R1 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté (mely képletben R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott) vagy ammóniával történő reagáltatással a megfelelő, R1 helyén karbamoil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté (ahol R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott) alakítunk, kívánt esetben egy kapott, R1 helyén ciano-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott) hidrolízissel a megfelelő, R1 helyén karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (mely képletben R2 és R4 jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy, a b) eljárásváltozat szerint kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savval képezett sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek újak, kivéve az R2 helyén hidrogénatomot és R1 helyén karboxilvagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó származékokat. így újak azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R1, R2 és R4 jelentése a fent megadott azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 hidrogénatomot képvisel, úgy R1 karboxil- vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttól eltérő jelentésű. Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy a fenti új (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, lázcsillapító és a központi idegrendszerre kifejtett egyéb hatásaik, valamint anti-allergiás aktivitásuk révén a gyógyászatban alkalmazhatók. Találmányunk másik alapja az a felismerés, hogy a (IV) általános képletű vegyületek savas kondenzálószer, előnyösen foszforoxiklorid-polifoszforsav rendszer jelenlétében végzett ciklizációja igen jó (70-80%) kitermeléssel szolgáltatják az új és ismert (I) általános képletű vegyületeket egyaránt. Ez meglepő, minthogy az ismert (I) általános képletű pirimido[l,2-a]kinolin-származékok az irodalom szerint a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből termikus gyűrűzárással csupán szerény 25—35%-os hozammal állíthatók elő [Indian J. Chem. 8, 201-6 (1971), 2 513 930 számú NSZK-beli szabadalmi leírás.]. A leírásban használt „1-4 szénatomos alkil-csoport” kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú kis szénatomszámú telített alifás szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-csoport stb.) Az „1—4 szénatomos alkanoil-csoport előnyösen formil-, acetil-, propionilvagy butiril-csoport” lehet. Az „1 —4 szénatomos alkoxi-csoport” kifejezésen — önmagában vagy kombinációkban pl- alkoxikarbonü-csoport - egyenes5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
