174696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H-1-oxo-pirimido[1,2-a]kinolin-származékok előállítására
5 174696 6 vagy elágazóláncú alkoxi-csoportok értendők (pl. inetoxi-, etoxi-, n-propoxi- izopropoxi-csoport stb.) A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. Eljárásunk első lépésében egy (II) általános képletű 2-amino-kinolin-származékot vagy savaddíciós sóját (pl. hidrokloridját) egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót iners oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként pl. kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, etanolt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen melegítés közben 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. A képződő (IV) általános képletű vegyületet elkülöníthetjük, vagy izolálás nélkül ciklizálhatjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületté. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy reakcióközegként polifoszforsavat alkalmazunk, mikor is a (IV) általános képletű vegyület izolálása nélkül közvetlenül az (I) általános képletű végtermékhez jutunk. (III) általános képletű kiindulási anyagként pl. előnyösen alkalmazhatunk malonsavat, acetecetsavat, propionilecetsavat, benzoilecetsavat vagy származékaikat, továbbá valamely 2-formil-ecetsav, 2-formil-propionsav-, 2-formil-fenil-ecetsav, 2-formil-vajsav- vagy akrilsav-származékot. A szabad karbonsavak helyett előnyösen alkalmazhatunk különböző észtereket vagy savhalogenideket is. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint (III) általános képletű kiindulási anyagként dietil-etoximetilén-malonátot, etil-2-formil-propionátot, etil-2-etoximetilén-acetoacetátot, etil-2-formil-fenil-acetátot, e t il -a c e t ocetátot, etoximetilén-malonsav-dinitrilt vagy benzoil-ecetsav-etilésztert vagy a fenti savak más alkilésztereit vagy savhalogenidjeit alkalmazhatjuk. A (III) általános képletű vegyületek egy része keto-enol tautomériát mutat. Találmányunk mind a keto-, mind az enol-formában levő (III) általános képletű vegyületek felhasználására kiterjed. A (III) általános képlet többnyire e vegyületek enolizált alakját ábrázolja. Az ily módon kapott (IV) általános képletű vegyületet — izolálás után vagy anélkül - ciklizációval alakítjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületté. A gyűrűzárást kétféleképpen végezhetjük el. Eljárásunk a) változata szerint a gyűrűzárást savas kondenzálószer jelenlétében 25-250 °C-os hőmérsékleten végezzük el. Savas kondenzálószerként foszforoxihalogenideket (pl. foszforoxikloridot, foszforoxibromidot), foszfortrihalogenideket (pl. foszfortrikloridot), tionilkloridot, sósavat, kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavat, polifoszforsavetilésztert, ecetsavanhidridet vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Igen előnyösnek bizonyult a polifoszforsav vagy foszforoxiklorid, különösen ezek elegye. A reakcióelegy feldolgozása oly módon történhet, hogy kis szénatomszámú alkanollal (pl. metanollal vagy etanollal) megbontjuk, majd a kiváló savaddíciós sót (általában hidrokloridot) izoláljuk vagy bázissal (pl. alkálifémhidroxidok mint nátrium- vagy káliumhidroxid, alkálifémkarbonátok pl. nátrium- vagy káliumkarbonát, alkálifémhidrogénkarbonátok pl. nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonáttal) történő kezeléssel a szabad (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakcióelegyet vízreöntéssel, majd kívánt esetben szervetlen bázissal történő kezeléssel dolgozzuk fel. Egyes esetekben az anyalúg feldolgozásával további mennyiségű (I) általános képletű vegyület nyerhető. Eljárásunk b) változata szerint az új (I) általános képletű vegyületek (ahol R1, R2 és R4 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 hidrogénatomot képvisel, R1 karboxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttól eltérő jelentésű) oly módon állíthatók elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R9, R10, Rl 1 és R12 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R11 jelentése hidrogénatom, úgy R9 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttól eltérő jelentésű) izolálás után vagy anélkül iners szerves oldószer jelenlétében 50—400 °C-os hőmérsékleten termikus ciklizációnak vetünk alá. Iners szerves oldószerként előnyösen difil-olajat (difenil és difeniléter eutektikus elegye), paraffin-olajat, triklórbenzolt, dibenzilbenzolt vagy valamely ásványolaj-frakciót alkalmazhatunk. A kapott (1) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből ismert módszerekkel lehűtéssel vagy hígítószer (pl. petroléter vagy benzin) hozzáadásával izolálhatjuk és pl. szűréssel vagy centrifugálással távolíthatjuk el. Egy kapott, R1 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben hidrolízissel a megfelelő, R1 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk. A hidrolízist önmagában ismert módszerekkel bázikus (pl. alkálifém-hidroxid) vagy savas (pl. sósavas) kezeléssel végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az (I) általános képletű észtert előbb vizes alkálifémhidroxid-oldattal kezeljük, majd a karbonsavat ásványi savval (pl. sósavval) felszabadítjuk. Egy kapott, R1 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ammóniával történő reagáltatással a megfelelő, R1 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk. A reakciót önmagában ismert módon előnyösen vizes vagy alkanolos ammóniumhidroxid-oldattal történő kezeléssel végezhetjük el. Az R1 helyén ciano-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek hidrolízissel (pl. alkálifémhidroxidos kezeléssel) a megfelelő, R1 helyén karbamoil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekké alakíthatók. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sójává alakíthatunk vagy sójából felszabadíthatunk. E sók gyógyászatilag alkalmas szervetlen savakkal (pl. sósavval, kénsavval, foszforsavval, perklórsawal) vagy szerves savakkal (pl. hangyasavval, ecetsavval, citromsawal, almasavval, maleinsawal, szalicilsavval 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
