174667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kis omega-amino-alkán-karbonil-aril-amidok előállítására
3 174667 4 aromás aminnal (e képletben R jelentése a már megadott) és így kapjuk a találmány szerinti megfelelő alkán-karbonilaril-amidot. Szükséges esetben az aminocsoportot védő acilcsoportot a reakció befejezése után eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott, (II) általános képletű w-amino-alkán-karbonsav lehet pl. ő-amino-valeriánsav, e-amino-kapronsav, 6-amino-önantsav, rj-amino-kaprilsav, 0-amino-pelargonsav, e-amino-kaprinsav és hasonlók. Az cj-amino-alkán-karbonsav aminocsoportjának megvédésére alkalmazhatunk pl. acetil-, ftaloil-, karbobenzoxi- stb. védőcsoportot. Az co-amino-alkán-karbonsavak funkciós származékai lehetnek savhalogenidek, pl. savkloridok vagy savbromidok, sav-észterek, savanhidridek, továbbá az co-amino-alkán-karbonsav és más sav, pl. klór-karbonsavészter vegyes savanhidridjei. A (III) általános képletű aromás amin lehet pl. o-klór-anilin, ni-klór-anilin, p-klór-anilin, p-bróm-ani lin, p-nitro-anilin, p-toluidin, 2,6-xilidin, 2-amino-6-klór-toluol, p-anizidin, p-amino-fenol, p-amino-acetanilid, etil-p-amino-benzoát, anilin, '5-naftil-amin és hasonlók. Alkalmazhatunk olyan aril-amin származékokat is, melyek a reakció során aromás aminná alakulnak, pl. foszforazo-származékok, melyeket aromás amínnak foszfor-trikloriddal való reakciója útján állítottunk elő. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű oj-amino-a,kán-karbonsavat vagy funkciós savszármazékát hozzákeverjük a (III) általános képletű aromás aminhoz és azzal reagáltatjuk, előnyösen oldószer jelenlétében. Ha savhalogenidet alkalmazunk, alkalikus vegyületet adhatunk hozzá, pl. piridint, trietil-amint stb. mint dehidrohalogénező szert, a reakció rendszerből a hidrogén-halogenid gázt melegítéssel is eltávolíthatjuk stb. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szokásos módon kezeljük a termék elkülönítése végett. Az acil-vegyületből a védőcsoport eltávolítását a szokásos módszerek bármelyikével végezhetjük. Az aromás amin mólaránya az w-amino-alkán-karbonsavhoz vagy funkciós származékához viszonyítva előnyösen 0,5-20, különösen 1—10. Az oldószer mólaránya az to-amino-alkán-karbonsavhoz vagy funkciós származékához viszonyítva 2-100, A reakció hőmérséklet tartománya —20 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjedhet. Előnyös átalakítanunk az co-amino-alkán-karbonsavat funkciós származékává, különösen a megfelelő w-amino-alkán-karbonsav-halogeniddé oldószerben olyan halogénezőszer hozzáadásával, mint amilyen a tionil-klorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-triklorid, foszfor-oxiklorid vagy szulfuril-klorid. Az így nyert to-amino-alkán-karbonsav-halogenidet rendszerint annak elkülönítése nélkül használjuk fel az aromás iminnal való reakcióhoz. Az co-amino-alkán-karbonsav-halogenid aminocsoportját szükséges esetben általában sósavval védjük, ha nem is alkalmazunk védőcsoportot az aminocsoporton. Az w-amino-alkán-karbonsav-halogenidnek az aromás aminnal való reakciója során a hidrogén-halogenid eltávolítására előnyösen alkálikus anyagot pl. piridint, trietil-amint stb. adunk hozzá vagy à reakció-elegy melegítése útján párologtatjuk el a hidrogén-halogenidet. Az oldószert előnyösen tisztítás előtt távolítjuk el, ha az tc-amino-alkán-karbonsav aminocsoportjához védőcsoport kapcsolódott, a védőcsoportot hagyományos módszerrel távolíthatjuk el. Vizsgálataink alapján azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek a vérlemezkék aggregációját gátló hatásúak és így a találmány szerinti vegyületek az agyi, valamint a szív-érrendszerben fellépő trombózis tekintetében preventív és terápiás gyógyszerekként egyaránt alkalmasak. A találmány szerinti, farmakológiailag hatékony vegyületeket gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk és az ilyen gyógyászati készítmények a találmány szerinti új vegyületeket szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony - gyógyászatiig elfogadható - hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák. Hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ahhoz, hogy tanulmányozzuk a találmány szerinti vegyületeknek a trombocita aggregációt gátló hatását, trómbocitában gazdag plazmát állítunk elő friss emberi vér és 3,8'/?-os nátrium-citrát 9:1 arányú keverékének centrifugálással történő szeparálásával. A tanulmányozás kiterjedt a találmány szerinti vegyületek hatására olyan trombocita aggregáció esetén, melyet kollagén, adenozin-difoszfát (ADP), epinefrin, trombin s*b. indukált. A vérlemezkék aggregációját Aggregométerrel (Bryston Co., Kanada gyártmánya) vizsgáltuk és a fényátbocsátás változását mértük. A fényátbocsátás arányosan növekszik a vériemé zkék aggregációjának mértékével. Olyan vérplazma fényátbocsátóképességét, amelyből a vérlemezkéket centrifugális elválasztással szeparáltuk, 100-nak vettük, a vérlemezkékben gazdag plazma fényátbocsátását pedig 0-nak. Az aggregációval növekvő fényátbocsájtás az aggregáció mértékét (7c) mutatja. A relatív aggregációs értéket (7c) az említett aggregációs értéknek egy kontroll aggregációs értékkel történő osztása adja meg, s a kontroll inhibitor vegyületet egy pufferolt izotóniás konyhasóoldat helyettesíti. A vérlemezkék aggregációjára a vegyidet által kifejtett gátlás mértékét (7c) a relatív aggregációs érték 100-ból való kivonásával kapjuk meg. A kollagént úgy állítjuk elő, hogy 300 mg oldhatatlan kollagént (Sigma Co. gyártmány) 15 ml izotóniás konyhasó-oldatban diszpergálunk és a durva részecskéket centrifugális szedimentációval eltávolítjuk. Az ADP-t úgy készítettük, hogy ADP-t oldottunk fel izotóniás konyhasó oldatban 3,7x10 M-nak megfelelően és fagyasztott állapotban tartottuk el, közvetlen használat előtt felolvasztottuk w izotóniás konyhasó-oldattal 8-szorosára hígítottuk-5 10 15 20 25 30 35 40 15 50 55 4-60 65 2
