174667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kis omega-amino-alkán-karbonil-aril-amidok előállítására
5 174667 Az epinefrint úgy készítettük, hogy az 1 mg/ml-es adrenalin oldatot (Sankyo K.K. gyártmánya) 20-szorosára hígítottuk izotóniás konyhasó-oldattal. Trombint úgy készítettünk, hogy 500 egység humán-trombint (Midori lyuji K.K. gyártmánya) 2 ml 50%-os glicerinben oldottunk, -20 °C-on tartottuk el. majd izotóniás konyhasó-oldattal 20-szorosára hígítottuk. A vérlemezkék kollagénnel kiváltott aggregációjának vizsgálati eredményeit a következő táblázat 5 mutatja be. A vizsgálatok során felhasznált (A)-(H) vegyületeket az alábbi példákon mutatjuk be. 6 Táblázat Vizsgálati körülmény Vizsgált vegyület Végső koncentráció ’ (M) Aggregáció mértéke (70 Relatív aggregációs érték (70 Gátlás mértéke (70 Kontroll 4,5 76 100 Kollagén 8 ß\ E-vegyület 4,5 x 10'4 36,5 48 52 vérlemezkék A-vegyület 4,5 x 10~4 0 0 100 száma A-vegyület 3,4 x 10'4 0 0 100 A-vegyület 1,1 x IO"4 19,8 26 74 33,1 x 10~4/c- mm A-vegyület 5,7 x 10~5 31 41 59 Kollagén 10 Kontroll 68 100 vérlemezkék száma E-vegyület 9 x 10'4 63 93 7 40 x 104/mm3 D-vegyület 9 x 10'4 57 84 16 Kontroll 67 100 Kollagén 8 jul B-vegyület 1,1 x 10'4 15 23 77 vérlemezkék B-vegyület 1,1 x 10'4 1 2 98 száma B-vegyület 5,7 x 10’5 37,5 56 44 C-vegyület 1,1 x 10'4 62 92 8 28 x 104/mm3 G-vegyület 1,1 x 10'4 66 99 0-1 F-vegyület 1,1 x 10'4 63 94 6 Kontroll 85,5 100 Kollagén 8 /d vérlemezkék H-vegyület 1,4 x 10’4 7,6 8,9 91 száma H-vegyület 9,10 ~5 49,7 58 42 34 x 104/c • mm H-vegyület 3 x lO*5 83,6 98 2 A közölt termékek megtalálhatók a példákban, így: A-vegyület a 4. példában B-vegyület a 7. példában C-vegyület a 8. példában D-vegyület a 9. példában E-vegyület a 10. példában F-vegyület a 11 . példában G-vegyület a 16. példában H-vegyület a 17. példában Az eredményekből nyilvánvaló, hogy az A, B és H vegyület a leghatásosabb a vérlemezkék aggregációjának gátlásában. A végkoncentráció 5,7 x 10's M, a kollagénnel kiváltott vérlemezkék aggregációjának gátlása 40-60% volt. Azt találtuk, hogy a gátló hatás attól függően növekszik, minél hosszabb érintkezésbe kerül a vegyület a vérlemezkékkel, minél kisebb a vérlemezkék száma és minél kevesebb a kollagén mennyisége. A találmány szerinti vegyületek ugyanolyan gátló hatást fejtenek ki a vérlemezkék aggregációjára, ha a vérlemezkék aggregációját epinefrin vagy trombin váltotta ki. 50 A találmány szerinti vegyületek hatástalanok az ADP-vel kiváltott primer aggregációra, azonban figyelemre méltó a hatásuk az ADP-vel kiváltott szekunder aggregációra. A találmány szerinti vegyületek tehát gátolják 55 az olyan reakció által okozott irreverzibilis aggregációt, amely töltésnélkülivé tesz különböző aminokat, és gátolják a koagulációs promotort a vérlemezkék morfológiai változásaival együtt, melyet különféle stimulánsok idéztek elő. 60 Vizsgáltuk a vegyületek véredényekre kifejtett hatását, melynél izolált nyúl aortát alkalmaztunk Rock-oldatban 37 °C-on. Az izolált, nyúl aorta szignifikánsan relaxált 65 1 x 10“4 M-os vegyület jelenlétében. 3
