174651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,5,6-pentánor-prosztaglandin-származékok előállítására
9 174651 10 E) A D) lépésben ismertetett extrakciós műveletekben elkülönített szerves és tetrahidrofurános fázishoz 4,2 g nátriumhidroxidot adunk, és az elegyet körülbelül 16-18 órán át 85 C°-on tartjuk. E műveletben a 11-es helyzetű fenilkarbamoil irányító csoport hidrolitikusan lehasad. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton (adszorbens: szilikagél) követhetjük. A reakció lezajlása után az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és 2 mólos foszforsav-oldattal pH=9 értékig selegesítjük. Az elegyet diklórmetánnal kétszer extraháljuk, és az extraktumokat elöntjük. A vizes fázist 0-5 C°-ra hűtjük, és óvatosan pH =4 értékre savanyítjuk. A kapott savas oldatot szilárd nátriumkloriddal telítjük, majd 400 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot a nem-kívánt melléktermékek eltávolítása érdekében telített, vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, majd lehűtjük, és zavarosodásig benzolt adunk hozzá. A szerves oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban 30 C°-on lepároljuk. A kristályosán kivált maradékhoz 20-30 ml etilacetátot adunk, és az etilacetátos keveréket 2 órán át 0 C°-on. tartjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, hideg etilacetáttal mossuk, és állandó súlyig szárítjuk. 3,13 g tiszta 2,3,4,5,6- pentanor-PGF, a-t kapunk. A D) lépésben ismertetett módon elkülönített tri-szek-butil-boránt 100 ml oxigénmentes Skellysolve B-ben oldjuk, és az oldhatatlan difenilkarbamid szennyezést kiszűrjük. A szűrletet vákuumban, nitrogénatmoszférában bepároljuk. Tisztított tri-szek-butil-boránt kapunk. 1,5 g 57 %-os ásványolajos káliumhidrid-diszperziót 25 ml vízmentes, oxigénmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenziót nitrogénatmoszférában 0 C°-ra hűtjük, majd a rendszerbe 10 perc alatt 1,575 g, a fenti módon tisztított tri-szek-butilborán 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A kivált finomszemcsés, szilárd anyagot nitrogénatmoszférában, zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük. Szűrletként kálium-tri-szek-butil-bórhidridet tartalmazó, halványsárga, átlátszó oldatot kapunk, amelyet visszavezethetünk a redukciós lépésbe. 2. példa 2,3,4,5,6-Pentanor-PGF2a előállítása 3a, 5a-dihidroxi-2ß- (3-oxo-l-transz-oktenil) -1 a-ciklopentánecetsav- y-laktonból, difenilkarbamoil irányító csoport felhasználásával A) 5,0 g 3a,5a-dihidroxi-2/3-(3-oxo-transz-l-oktenil)-1 a-ciklopentánecetsav-y-lakton és 70 ml tetrahidrofurán elegy éhez szobahőmérsékleten, keverés közben, nitrogénatmoszférában 3,4 g difenil-karbamoilkloridot adunk, majd a reakcióelegybe lassű ütemben 300 mg nátriumhidridet adagolunk 57 %-os ásványolajos diszperzió formájában. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követjük. Körülbelül 3 óra elteltével, amikor a reakció végetér, az elegybe lassú ütemben ecetsavat csepegtetünk. A kiindulási anyagként felhasznált lakton difenilkarbamoil-származékát a következőképpen különítjük el: az oldószert lepároljuk, a maradékhoz jeges vizet adunk, es az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 80-82 C°-on olvadó terméket kapunk. Ultraibolya spektrum jellemző sávja: Xmax= 230 mp (e= 22 528); etanolban. NMR-spektrum jellemző sávjai: 5=4,0, 6,0, 6,6 és 7,25 ppm. Infravörös spektrum jellemző sávjai: 1666, 1686, 1700 és 1775 cm—1. B) Az A) lépésben kapott terméket az 1. példa B)—E) lépéseiben leírt módon tovább reagáltatjuk. Termékként tiszta 2,3,4,5,6-pentanor-PGF2«-t kapunk. 3. példa 2,3,4,5,6-Pentanor- PGF\a előállítására 3a, 5a-dihidroxi-2ß-(3-oxo-l-transz-oktenil) -la -ciklopentánecetsav—y -laktonból, p-tolil-karbamoil irányító csoport felhasználásával A) 3a,5a- Dihidroxi-2/3- (3-oxo-1-transz-oktenil)-la-ciklopentánecetsav-y-lakton, p-tolil-izocianát, trietilamin és frissen desztillált tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük. A reakció lezajlása után a tetrahidrofuránt lepároljuk, a maradékhoz hideg vizet adunk, és az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános extraktumból szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el a kiindulási lakton-vegyület p-tolil-karbamoü-származékát. A terméket etilacetát és Skellysolve B elegyébó'l kristályosítjuk. A termék 80,5 - 82,5 C°-on olvad. Ultraibolya spektrum jellemző sávja: Xmax (etanol): 234 mp (E—26 933). NMR spektrum jellemző sávjai: 5 =5,05, 6,17, 6,8 és 7,0-7,4 ppm. B) Az A) lépésben kapott terméket az 1. példa B)—E) lépéseiben leírt módon tovább reagáltatjuk. Termékként tiszta 2,3,4,5,6-pentanor-PGFja-t kapunk. 4. példa 2,3,4,5,6-Pentanor-PGF ^ a előállítása 3a,5a-dihidroxi-2ß-( 3-oxo-l-transz-oktenil )-la-ciklopentánecetsav-y-laktonból, 3-f2,5-diklór-feniI)-karbamoil irányító csoport felhasználásával A) 3a,5a-Dihidroxi- 2/3-( 3—oxo-transz-l-oktenil)la-ciklopentánecetsav-y-lakton, 2,5-diklór-fenil- izocianát és vízmentes piridin elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követjük. Amikor a reakció végetér, az elegyhez hideg vizet adunk, és a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos extraktumot szilikagélen kromatografáljuk, és a kapott terméket etilacetát és Skellysolve B elegyéből kristályosítjuk. A kiindulási lakton-vegyület 3-(2,5-diklór-fenil)-karbamoil-származékát kapjuk. A tiszta termék Rf-értéke 0,11 (szilikagél-vékonyrétegen 1:1 arányú etilacetát - Skellysolve B eleggyel futtatva). B) Az A) lépésben kapott terméket az 1. példa B)-E) lépéseiben leírt módon tovább reagáltatjuk. Termékként tiszta 2,3,4,5,6-pentanor-PGFia-t kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
