174639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy xanténilidén-piperidin-származék és ezt a vegyületek hatóanyagként tartalmazó antipszichotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
3 174639 4 tioxantének ismertetése olvasható, amelyek mint neuroleptikumok csekély extrapiramidális szimptómát mutatnak. Nyilvánvaló, hogy az antipszichotikus gyógyszerek azáltal okoznak extrapiramidális szimptómát, hogy a nigrostriális dopaminerg rendszerben kölcsönhatásba lépnek a neurotranszmisszióval. tígy vélik, hogy blokkolják a dopamin receptorokat a neostriatumban. Ezért valamely gyógyszernek a striatum dopamin receptorokat blokkoló hatása az EPS-re való hajlam mércéje. Hogy a hatóóanyag a striatum dopamin receptorokra vonatkozó blokkoló hatását felbecsülhessük, az Ungerstedt által kidolgozott módszert alkalmaztuk [Ungerstedt and Arbuthnott, Brain Res. 24 485 (1970); Ungerstedt, Acta physiol, scand., Suppl. 367, 49 (1971)] olyan patkányokat használva, amelyeknek substancia nigra-ját 6-hidroxi-dopamin-injekcióval egyoldalúan károsítottuk Ez a kezelés a nigrostriatális dopaminerg rendszerben elváltozást okoz azáltal, hogy jelentésen csökkenti a neostriatum dopamin tartalmát a sérült oldalon. Ilyen sérüléssel az álatok poszturális és motoros asszimetriákat fejlesztenek ki, amely megváltoztatható olyan hatóanyagokkal melyek a dopaminerg aktivitását befolyásolják. Az emfetamin, amely dopamint és norepinefrint szabadít fel a katekolaminergikus neuronokból, készteti a patkányokat arra, hogy egyirányban forogjanak a sérült oldal felé. Minthogy a nem sérült oldalon, az érintetlen nigrostriatális neuronokból az amfetamin sokkal nagyobb mennyiségű dopamint szabadít fel mint azokból, melyek a sérült oldalon megmaradtak, ez a körbeforgó viselkedés a nem sérült oldal striatális dopamin receptoros aktivitásának túlsúlyából adódik. Ezért a hatóanyagnak a körbeforgó viselkedést ellensúlyozó hatása egyben mértéke a striatális dopamin receptorokra gyakorolt blokkoló képességnek, és az EPS kiváltására vonatkozó készséget jelzi. Hogy valamely hatóanyag EPS kiváltására vonatkozó potenciális képességét megadhassuk, meg kell határozni az EDS0 antipszichotikus aktivitását. Ez abból áll, hogy kiszámítjuk az illető hatóanyagnak az amfetamin-indukált forgás ellensúlyozására vonatkozó ED50 (i.p.) értéknek, illetőleg a menekülési reakció blokádjára vonatkozó ED50 (i.p.) értékének arányát (R/A arány). Néhány klinikaiig megalapozott antipszichotikumnak a menekülő és forgó tesztekben mutatott ED50 értékét, az R/A arányt, valamint a találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyület hasonló jellemzőit az I. táblázat tartalmazza. A klórpromazinnak 13 R/A aránya van. Azok az antipszichotikumok, melyeknek a klórpromazinnál sokkal nagyobb hajlamuk van az EPS kiváltására, mint például a trifluorperazin,haloperidol és a pimozid, 0,3-0,5-ös aránnyal rendelkeznek. Az a két antipszichotikum, mely a klórpromazinnál köztudottan kisebb mértékben produkál EPS-t, azaz a tioridazin és a klozapin, 2,7 illetőleg 3,8-es aránnyal rendelkezik. Tehát a nagy R/A arány jelzi, hogy a hatóanyag kis mértékben vált ki EPS-t. A R Vegyület 5 menekülési reakció amfetamm-indumeggátlása patká- forgás meg- R|a nyokon EDS 0 mg/kg gatlasa patkányokon (i.p.) ED?o mg/kg Klórpromazin 1,5 2,0 1,3 10 Trifluorperazin 036 0,12 0,46 Haloperidol 0,16 0,05 0,31 Pimozid 0,24 0,08 0,30 Tioridazin 5,1 13,7 2,7 Klozapin 6,6 25,4 3,8 15 (I) képletű vegyület 033 2,8 12,2 Az (I) képletű 4-(2-klór -9-xanténilidén)-l-metilpeperidin R/A aránya nagy, e vegyület tehát teljesen 20 mentes lehet az EPS kiváltásától. A találmány szerinti kompozíciók a szokásos egységdózisban, és az (I) képletű vegyületet, illetőleg annak gyógyászatilag elfogadható sóit olyan mennyiségben tartalmazzák, amely még nem mérgező, de 25 elegendő az antipszichotikus hatás kifejtéséhez anélkül, hogy extrapiramidális szimptómát okozna egy állaton, és emellett nem mérgező gyógyászati hordozót tartalmaz, az elfogadott eljárásnak megfelelően. A kompozíció aktív, de nem mérgező mennyiségű ható- 30 anyaga célszerűen 1 mg-tól 300 mg-ig terjed, de előnyösen 5 mg — 200 mg aktív komponenst tartalmaz az egységdózis. Az alkalmazott gyógyászati hordozó lehet például akár szilárd vagy folyadék, mely a gyógyászati fonnák 35 széles skáláját felöleli. Ha szilárd gyógyászati hordozó használunk például laktózt, magnéziumsztearátot, terra albát, szacharózt, talkumot, sztearinsavat, zselatint, agart, pektint, akácmézgát és hasonlókat, a készítmény tablettázható, de használható por alak- 40 ban, vagy kemény zselatin kapszulába helyezve, vagy mint pirula. A szilárd hordozó mennyisége széles határok között változhat, de célszerűen 25 mg és 1 g között legyen. Ha folyadék gyógyászati hordozót alkalmazunk, például szirupot, földimogyoró-olajat, 45 olívaolajat, szézámolajat, vizet vagy hasonlókat, a készítmény lágy zselatin kapszula, szirup, emulzió vagy hígítószer tartalmazhat idő-késleletető anyagot is, mint például glicerin-monosztearátot vagy glicerin t-disztearátot, egyedül, vagy viasszal keverve. 50 Parenterális vagy intramuszkuláris adagolás céljaira az aktív anyag vízoldható sóját feloldjuk vízben vagy sóoldatban és olyan koncentrációjú oldatot készítünk, hogy az oldat 1 cm3-re 2-50 mg aktív komponenst tartalmazzon. Az oldatot egyszeres vagy két- 55 szeres dózist tartalmazó ampullába tölthetjük. A találmány szerint készített (I) képletű vegyületet illetőleg annak nem mérgező savaddiciós sóit intemálisan adagoljuk az állatba, ha antipszichotikus aktivitás szükséges, célszerűen egy gyógyászati hor- 60 dozóval együtt, nem mérgező, de a kívánt antipszichotikus hatást extrapiramidális szimptómák nélkül kiváltó mennyiségben. A hatásos gyógyszer, célszerűen egységdózisban, orálisan vagy intramuszkulárisan adagolható aktív, de nem mérgező mennyiségben úgy, 65 hogy az (I) képletű vegyületet 1-300 mg mennyisében tartalmazza. Célszerű egyenlő dózisokat adagolni, 2
