174639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy xanténilidén-piperidin-származék és ezt a vegyületek hatóanyagként tartalmazó antipszichotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
5 174639 6 amíg a kívánt hatást el nem étjük, például naponta kétszer vagy háromszor. A napi dózis 1-900 mg hatóanyag lehet, de célszerűen 10 mg-tól körülbelül 600 mg-ig teijedjen. Ha a fenti módszert használjuk a kívánt antipszichotikus hatást minimális EPS mellett étjük el. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. Az 1. példában gyógyászati készítmény előállítását, a 2. és 3. példában pedig a hatóanyag előállítását mutatjuk be. 1. példa Komponensek súly/térfogat százalék 4-(2-klór-9-xanténüidén)- ml-enként 20 mg szabad 1 -me til-pipe ridinfvízold- bázissal ekvivalens ható savaddiciós só formájában) Nátriumtartalrát 1 Borkősav 0,7 Víz 100 A fenti komponenseket annyi vízben oldjuk, hogy a végső térfogatra számítva az oldat körülbelül 95%-os legyen, keverjük, illetőleg szükség szerint melegítjük, szobahőfokra hűtjük és a maradék vizet hozzáadjuk. Az odatot szűrjük és ampullába töltjük. Az 1. példa szerint készült oldatot intemálisan adagoljuk az állatnak, amely antipszichotikumra szorul, a fent ismertetett dózis-tartományokban. 2. példa 4,3 g (0,175 mól) magnéziumforgácshoz, miközben azt annyi vízmentes tetrahidrofuránban melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, nitrogénatmoszférában, amennyi éppen ellepi, 4-klór -N-metilpiperidin 1 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk. Az oldatot 29,8 g (0,175 mól ) 4-klór-N-metil-piperidinhidrokloridból felszabadított bázisból készítjük, körülbelül 50 ml tetrahidrofuránnal (a bázist éter, káliumhidroxid szemcsék és 1 ml víz felhasználásával szabadítjuk fel, trituráljuk, éterrel extraháljuk és a szárított éteres oldatot vákuumban bepároljuk). Kevés metilmagnéziumbromid éteres odatát adjuk hozzá és amikor a reakció megindul, a maradék bázisnak 150 ml tetrahidrofuránnal keverés közben másfél óra leforgása alatt hozzáadjuk. A keletkezett elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve egy órán át keverjük. Hasonló elrendezésben gyengén melegítve, 27 g (0,117 mól) 2-klór-9-xantont adunk hozzá részletekben. A reakcióelegyet egy óráig keverjük, és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd jég és ammóniumklorid keverékén hirtelen lehűtve egy olaj válik ki, ami megszüárdul. Etüacetátból átkristályosítva 2-klór-9- (l-metil-4-piperidil)xantén-9-ol-t kapunk. Op.: 206-208 °C. 1 12,5 g (0,038 mól) fenti xantén-9-ol-származék, 14,0 g (0,76 mól) o-szulfobenzoesavanhidrid és 380 ml propionsav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett három órán át melegítjük. A reakcióelegyet 5 vákuumban 100°C-ra melegítjük és a keletkezett szirupot vízben oldjuk, 40%-os nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk és a szárított extraktumot bepároljuk. A visszamaradt szabad bázist etilacetátban odjuk és 4,4 gmaleinsavat 10 adunk hozzá 4-(2-klór-9-xanténilidén)-l-metil-piperidin-maleátot kapunk. Op.: 206-207°C. 3. példa 15 4-(2-klór-9-xanténilidén) -1-metil-piperidin acetonitriles oldatát ekvivalens mennyiségű metánszulfonsawal kezelve a megfelelő metánszulfonsavas sót kapjuk. 20 Op.: 225-228°C. A 2. és 3. példában előállított végtermékek hozama 40-60%. 25 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű 4-(2-klór-9-xanténilidén)-3Q 1-metil-piperidin és e vegyidet savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-klór-9-xantont egy N-metil-piperidin-4-magnéziumhalogenrddel reagáltatjuk, a kapott karbinolt - előnyösen savval és/vagy melegítéssel — dehidratáljuk, és az így kapott 25 (I) képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható atoxikus savaddiciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyület-40 nek N-metil-piperidin-4-magnéziumhalogeniddel való reakcióját egy közömbös szerves oldószerben, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 30 perc és 4 óra közötti idő alatt hajtjuk végre. 45 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a karbinolt savval vagy melegítéssel dehidratáljuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 2-klór-9-xantont 50 N-metil-piperidil-4- magnéziumkloriddal reagáltatjuk, a kapott 2-klór-9-(l-metil4-piperidil) -xantén-9-ol-t o-szulfobenzoesav- anhidriddel és propionsawal való melegítéssel dehidratáljuk, és a kapott terméket kívánt esetben metánszulfonsawal a megfelelő metán-55 szulfonáttá alakítjuk. 5. Az 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése antipszichotikus hatású gyógyászati készítmények előállítáára, azzal jellemezve, hogy az (1) képletű 4-(2-klór-9-xanténilidén)- 1-metil-piperidint 60 vagy annak egy gyógyászati szempontból elfogadható atoxikus savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, higítószerekkel és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk. Ib rajz A kiadásért felel: az OTH Kiadói Osztályénak vezetője 80032, OTH, Budapest
