174630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-2-(tenoil-vagy furoil-fenoxi)-propionsav-oximok előállítására
'17,9630 Az (I) általános képletű vegyületek (elsősorban az R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok) urikozurikus hatását patkányokon vizsgáltuk H.C. Scarborough és G.R. Mclünney (J. Med. Pharmaceutical Chem. 5, 175 /1962/), valamint E. Kreppel (Med. Exptl. 1, 285 /1959/) módszerével. A vizsgálatokhoz segédanyagként fenolvöröst használtunk fel. A kísérletek során az állatoknak nem adtunk be húgysavat, mert a húgysav-adagolásos módszerek rágcsálókon nem hajthatók végre. A hatóanyagok urikozurikus hatásának vizsgálata során az állatoknak intravénás injekcióban fenolvöröst (ismert színezék) adtunk be és figyelemmel kísértük, milyen sebességgel távozik el a színezék az állatok véréből. Ismert, hogy ha patkányoknak a színezék beadása előtt urikozurikus hatóanyagot, például 2-e t i l-3-benzofuranil-4-hidroxi-3,5-dijód-fenil-ketont, 5 4-(dipropil-szulfamoil)-benzoesavat vagy 1,2-difenil-4-(2-fenilszulfinil-etil)-3,5-pirazoIidin-diont adnak be, a színezék kiürülésének üteme csökken. Az (1) általános képletű vegyületek urikozurikus hatására vonatkozó kísérletek eredményeit a 2. 10 táblázatban foglaljuk össze. A 2. táblázat adataiból megállapítható, hogy a vizsgált vegyületek egyes esetekben a humán gyógyászatban általánosan alkalmazott Benziodarone hatásánál nagyobb aktivitással rendelkeznek. 2. táblázat Fenolvörös 7<-os retenciója (kezeletlen állatokhoz viszonyítva) Hatóanyag (példa száma) Dózis mg/kg 15 perc 30 perc 45 perc 60 perc elteltével 12. 100 +81* + 100* + 100* + 77* 10. 100 +65+ + 110* + 79* + 100* 5. 100 +27,3* 28,6* + 25 + 30 19. 100 +47* + 42* + 34* + 29* 21. 100 +25,6* +27,7* + 20* + 13,6' Benziodarone 100 +37* +50* + 53*- 18 Statisztikusan szignifikáns eredmények (p<0,05) Az (I) általános képletű vegyületek mindkét sztereoizomerje minőségileg azonos farmakológiai hatást fejt ki, az egyes izomerek ED50-értékei azonban rendszerint eltérnek egymástól. Az (I) általános képletű új vegyületeket, továbbá az (1) általános képletű savak gyógyászatiig alkalmazható bázisokkal képezett sóit a gyógyászatban a túlzott mértékű húgysav-szint, illetve az adott esetben túlzott mértékű húgysav-szinttel is járó túlzott mértékű koleszterin- és lipoidszint normalizálására használhatjuk fel. A találmány szerinti eljárásssal előállitható új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például kapszulákká, tablettákká vagy oldatokká alakíthatjuk. A hatóanyagokat a humán gyógyászatban orális adagolás esetén általában 1 -200 mg-os napi dózisban adhatjuk be. Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint a következő módszerekkel állíthatjuk elő: Az egyik eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (II) általános képletű ketonokat - ahol A, X1, XJ, X3 és R’ 40 jelentése a fenti - oldószeres közegben valamely H2NOR általános képletű hidroxilamin-vegyülettel - ahol R jelentése a fenti - vagy sójával reagáltatjuk. 45 Oldószerként például alkoholokat, vizes alkoholokat, étereket, bázikus oldószereket (így piridint) vagy a felsorolt oldószerek elegyeit használhatjuk fel. Kívánt esetben a reakciót bázis jelenlétében S0 hajtjuk végre. Bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-acetatokat, -karbonátokat vagy -hidroxidokat, továbbá piridint vagy piridin-analógokat alkalmazhatunk. A terméket rendszerint izomer-elegy formájában 55 kapjuk. Az egyes izomerek részaránya a kiindulási keton jellegétől és a reakciókörülményektől függően változik. Kívánt esetben a termékelegyben önmagukban ismert izomerizálási módszerekkel, így adott esetben besugárzás közben végrehajtott víz- 60 mentes hidrogénhalogenides kezeléssel feldúsíthatjuk az egyik izomert. Az izomereket például átkristályosítással vagy kromatográfiás úton választhatjuk el egymástól. Kívánt esetben az R’ helyén alkil-csoportot 65 tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alko-3
