174630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-2-(tenoil-vagy furoil-fenoxi)-propionsav-oximok előállítására

3

174630

4

általános képletű oximok terápiás indexe meglepően nagy mértékben kedvezőbb a megfelelő ketonokénál, ami a gyógyászati felhasználás szempontjából különösen előnyös, ha figyelembe vesszük, hogy ezeket a hatóanyagokat rendszerint huzamosabb időn át kell adagolni. Az egereken meghatározott LD50-értékek alapján az oximok és a megfelelő ketonok toxicitása hasonló érték, ugyanakkor azonban az oximok legkisébb hatásos dózisa lényegesen kisebb a ketonokénál. Az utóbbi vegyületek aktivitása a 4-klór-fenoxi-izovajsav-etilészteréhez (Clofibrate, a humán gyógyászatban elterjedten alkalmazott koleszterinszint-csökkentő hatóanyag) hasonló érték. Az (I) általános képletű oximok legnagyobb része (elsősorban az (I) általános képletű savak és sóik) urikozurikus hatással is rendelkezik, ami igen előnyösen hasznosítható a köszvény kezelésében, valamint olyan szív- és érrendszeri megbetegedések kezelése esetén, amikor a húgysav túlzott mértékű felhalmozódásával kell számolni.

Általános biológiai hatásuk tekintetében különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent. E vegyületek kiemelkedően előnyös képviselői az X3 és X3 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó származékok.

A következőkben az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük.

A vegyületek toxicitását C.l. Bliss módszerével (Quart. J. Pharm. Pharmacol. 2, 192-216 /1938/) határoztuk meg. E vizsgálatok szerint a vegyületek egereken, orális adagolás esetén meghatározott LDS0-érteke általában 1000 mg/kg-nál nagyobb, a vegyületek tehát kevéssé toxikusak. Hasonló LDS0- •értékkel rendelkeznek a megfelelő ketonok és az összehasonlító anyagként felhasznált 4-klór-fenoxi-izovajsav-etilészter (Clofibrate) is.

Az (I) általános képletű vegyületek koleszterinszint-csökkentő hatását előkezeletlen egereken és Triton-injekcióval előkezelt egereken vizsgáltuk (a Triton-injekció hatására fokozódik az állatok koleszterin-szintje). A hatóanyagot 48 óra alatt, orális úton, három részletben adtuk be az állatoknak, és 24 órával az utolsó dózis beadása után mértük az állatok vérének koleszterin-szintjét.

A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban közöljük. A táblázatban összehasonlításként néhány kündulási keton-vegyület, valamint a 4-klór-fenoxi-izovajsav-etilészter (Clofibrate) megfelelő adatait is feltüntetjük.

1. táblázat

Hatóanyag

Dózis-A koleszterin szint %-os változása (kezeletlen állatokhoz

(példa

egység

viszonyítva)

száma)

mg/kg

Tritonelő- injekcióval kezeletlen előkezelt egerek egerek

50 -31,9* -33,4

25 -21,1* —38,3*

1. táblázat folytatása

A koleszterinszint %-os változása

Hatóanyag

(példa

száma

Dózisegység

mg/kg

(kezeletlen állatokhoz viszonyítva)

Tritonélő- injekcióval kezeletlen előkezelt egerek egerek

(A 2. példa termékének megfelelő keton)

200-21*-32*

3.

25-39,3*-65*

(Y izomer)

5-29,8*-51,1*

3.

(Y izomer)

2-12,2*-41,8*

12.

100-12,6*-60,7*

50

+6,8-40

11.

50-19*-49*

5.

200-40*-60*

100-24*-20*

10-37*-28*

(Az 5. példa termékének megfelelő keton)

200

+4,6-21

6.

100-27*-47*

25- 2,6-29*

22-100-26*-47*

50-26*-59*

21.

100-27,7*-50,6

50-21,9*

—49+

28.

5-15*-56*

36.

100-33*-50*

10-26*-26*

Clofibrate

400-24,8-23,3

Megjegyzés:

Az indexben levő ♦ jel statisztikusan szignifikáns eredményeket jelöl (j><0,05)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2