174606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tripeptidek előállítására
3 174606 4 His: hisztidin Pyr: piioglutaminsav Pro: prolin Kic: 2-keto-imidazolidin-5-karbonsav Kpc: 2-keto-piperidin-6-karbonsav Tea: tiazolidin-4-karbonsav Prl: 2-pirrol-karbonsav L-Pip: L-2-piperidin-karbonsav Koc: 2-keto-oxazolidin-4-karbonsav Az L- és DL-megjelölés az adott aminosav sztereoizomeijeinek jelölésére szolgál. Ha az aminosav neve előtt nem tüntetünk fel konfiguráció-jelölést, ez azt jelenti, hogy az adott aminosav tiszta L-izomer vagy DL-izomer-elegy egyaránt lehet. így például a Pyr jelölés az L-Pyr-ra és a DL-Pyr izomer elegyekre (köztük a racém elegyre) egyaránt kiterjed. Általában előnyösebbnek bizonyultak azok az (I) általános képletű tripeptidek, amelyekben , M2 és M3 egyaránt L-konfigurációjú arrrinosav-csoportot jelent. Az aminosavak megjelölésére alkalmazott, fenti rövidítéseken kívül a leírásban és az igénypontsorozatban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: Z: benziloxikarbonil-csoport DNP: 2,4-dinitro-fenil-csoport DCCI: diciklohexil-karbodümid DMF: dimetilformamid HBT : 1 -hidroxi-benzotriazol BOC: terc-butoxikarbonil-csoport TFA: trifluorecetsav „P”: gyanta Nj : azid A találmány szerinti eljárással előállított tripeptidek két főcsoportba oszthatók: az egyik főcsoportot az amidok (E = -NH2), míg a másik főcsoportot az észterek (E = —OR) alkotják. Ez utóbbi vegyületekben R egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkil-csoportot jelent. Az R csoport előnyös képviselői közül az alábbiakat említjük meg: terc-butil, n-decil-, n-nonil- és 2,4-dimetil-n-heptil-csoport. A legelőnyösebb R csoportnak a metil-csoport bizonyult. Igen előnyösek azok az (I) általános képletű tripeptidek, amelyekben Mj Kic vagy Kpc csoportot jelent. E tripeptidek közül példaként a következőket említjük meg: Kpc—His-Pro—NH2, Kpc-His-Tca-OQ H9, Kic-N3im-szubsztituált--His-Pro-OCi 0H2 j, DL—Kpc-His-Tca—NH2, L-Kic-His-Pro-NH2, L-Kpc—N3 im -szubsztituált-His-Pro-OC(CHs )3, DL—Kic-L-His-Tca—OC2 H5 és L-Kic—DL-His—L—Pip—OÇ 9 H, 9. E vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben Mj aminosav-maradékot tartalmazó, hattagú heterociklusos csoportot jelent. Kiemelkedően előnyös vegyület a (II) képletű L—Kpc—L—His—L—Pro—NHj. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben Ms Tea vagy L-Pip csoportot jelent. E vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel: Pyr-N3im-Szubsztituált-His-Tca-NH2, Kic—His—L—Pip—OCH(CH3 )2, Kpc-L-His-L-Pip-NH2, Kic—DL—His—L—T ca—OC2 Hs, DL-Pyr-His-Tca-OC9Hi b és Kpc-His-L-Pip-NH2. E vegyületcsoport különösen előnyös képviselői a Pyr—His—Tea—E és Pyr-His-L-Pip-E általános képletű származékok. Kiemelkedően előnyös a (III) képletű L-Pyr-L-His-L-Tca-E és a (IV) képletű L—Pyr—L-His-L—Pip-E. Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű tripeptidek, amelyekben M2N3im-szubsztituált-His csoportot jelent. Az „N3ira—szubsztituált” megjelölés azt jelenti, hogy a hisztidin imidazolin-gyűrűjének 3-as helyzetű nitrogénatomjához szubsztituens kapcsolódik. A szubsztituens kapcsolódásának helyét az (V) képleten mutatjuk be. A szubsztituens előnyösen 1—6 szénatomos alkil-csoport 3—7 szénatomos cikloalkil-csoport vagy valamely -{CH2)bCOOH általános képletű csoport lehet, ahol b 1 és 4 közötti egész számot jelent. A legelőnyösebb szubsztituensek közül a metil-, terc-butil, ciklohexil- és -CH2-COOH csoportot említjük meg. Az M2 helyén N3im-szubsztituált—His-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői közül az alábbiakat soroljuk fel: Pyr-N3im-[CSH,, ]—His-L—Tca-0—2—etil—n-hexil, DL—Kpc—N3im -[C2 Hs ]-DL-His—Tca-NH2, DL-Kic-N3 im -[(CH2 )4 -COOH]-L-His—Pro-OCi o H21, L-Pyr-N3im-[CH(CHj)3 ]-His-Pro-NH2, Kpc-N3im-[C3H7]-His-L-Pip-NH2 és L—Kic-N3 im—[ciklohexil]—DL—His-Tca— -CX:H(CH3)2. E vegyületcsoport kiemelkedően előnyös képviselői az alábbiak: Kpc-N3i*»-[CH3 ]-His—L-Pro—NH2, Kic-N3 im-[CHs ]-His—Tea—NH2, Pyr—N3im—[CH3 J-His-L-Tca-OC, 0H21, Pyr-N3im-[CH2-COOH]-His-L-Pip-NH2 és Kic-N3 im -[CHj ]-DL—His-Pro-OC2 Hs. Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű tripeptidek, amelyekben Mj Kpc-csoportot és M3 Tea— vagy L—Pip-csoportot jelent. E vegyületek közül példaként az alábbiakat említjük meg: Kpc-His—Tca-NH2, Kpc—N3im-[(CH2)2 —COOH]—His—L—Tea—NH2, Kpc-N3im -[ciklohexil ]-L-His-L-Pip-NH2, Kpc—L—His—Tea—OC3 H7 és L-Kpc-DL—His-L—Pip-OCj oH2 j . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
