174606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tripeptidek előállítására
5 174606 6 E vegyületcsoport kiemelkedően előnyös képviselői a (VI) képletű L-Kpc-L-His-L-Pip-E-származékok — ahol E jelentése a fenti. A találmány szerint továbbá az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó Pyr-N3im-R1- -His-Pro-NH2 általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R1 -(CH2 )b-COOH általános képletű csoportot jelent, és b értéke 1 és 4 közötti egész szám. Rf előnyösen -CH2-COOH csoport lehet. E tripeptidek közül példaként az alábbiakat soroljuk fel: Pyr_N3i">-[(CH2)4 -COOH]-His-Pro-NH2, Pyr—N3im—[CH2 -COOH]-L-DL-His-Pro-NH2, DL-Pyr-N3lm-[(CH2 )2 -COOH]-L-His-L-Pro-NH2 és DL-Pyr—N3im -[CH2 -COOH]-DL-His-Pro-NH2. E vegyületek kiemelkedően előnyös képviselője az L-Pyr—N3im—[CH2 -COOH]-L-His-L-Pro-NH2. Egy további eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó Pyr-N3im-R2—His—Pro—OR általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R2 1—6 szénatomos alkil-csoportot, vagy 3—7 szénatomos cikloalkil-csoportot így etil-, ciklohexil- vagy terc-butil-csoportot vagy -(CH2)b-COOH általános képletű csoportot jelent, amelyben b értéke 1 és 4 közötti egész szám, és R jelentése a fenti. R2 előnyösen metil-csoportot vagy -CH2-COOH csoportot jelenthet. E tripeptidek közül példaként a következőket említjük meg: Pyr-N3im—[C2 Hs ]—His—Pro—OC, o H2,, Pyr—N3 'm —[C4 H, J ]-His-Pro-OC4 H9, Pyr—N3im—[CH(CH3 )2 ]—His-Pro—O-ciklohexil, Pyr—N3 ‘m —[(CH2 )4 -COOH]-His-Pro-OC7 H, 5, Pyr_N3 im _[ch2 —COOH]—His—Pro—OC(CH3 )3 és DL—N3im—[C3 H7 ]—DL—His—L—Pro—OC4 H,. E vegyületcsoport kiemelkedően előnyös képviselője az L—Pyr—N3im—[CH3]—L—His—L—Pro-OCH3 és az L—Pyr—N3im—[CH2 —COOH]—L—His—L—Pro—OCH3. A találmány oltalmi köre az (I) általános képletű tripeptidek gyógyászatiig alkalmazható sóinak előállítására is kiterjed. A „gyógyászatiig alkalmazható só” megjelölésen azt értjük, hogy a só lényegében nem toxikus, és farmakológiai hatása hasonló az alapvegyületéhez. A sóképzéshez felhasználható szervetlen és szerves savak közül példaként a következőket soroljuk fel: sósav, kénsav, hidrogénbromid, foszforsav, ciklohexilkarbonsav, borkősav, oxálsav, fumársav, citromsav, almasav, aszkorbinsav, ecetsav, tejsav és zsírsavak (például olajsav, pamoésav és palmitinsav). Az (I) általános képletű vegyületeket többféle módszerrel állíthatjuk elő. Az előállítás során általában a megfelelő aminosav-komponenseket -CO—NH— peptid-kötés kialakítása közben kapcsoljuk egymáshoz. Ha lineáris peptidet állítunk elő, az egyik aminosav-komponens a-amino-csopoltjához kapcsoljuk a másik aminosav-komponens karboxil-csoportját. Az aminosav-komponensekben jelenlevő, a peptid-kötés kialakításában azonban részt nem vevő csoportokra a peptid-kötés kialakítása előtt általában védőcsoportokat viszünk fel. Védőcsoportként olyan csoportokat alkalmazhatunk, amelyek a peptid-kötés kialakítását nem befolyásolják hátrányosan, és amelyek a szintézis későbbi szakaszában könnyen eltávolíthatók. A reakcióképes csoportok védelmére igen sokféle csoportot felhasználhatunk. Az amino-csoport védelmére például a következő csoportokat alkalmazhatjuk: Ra—CO—, Ra—S02—, Ra—S— és (RaO)2 =P—0— általános képletű acil-védőcsoportok (ahol Ra alkil-, aril-, aralkû-, alkaril-, szubsztituált alkil- vagy szubsztituált aril-csoportot jelent), Rb—OCO— és Rb—SCO— általános képletű uretán-védőcsoportok (ahol Rb alkil-, aril-, alkaril-, araitól-, szubsztituált alkil-, szubsztituált aril-, altólamino- vagy heterociklusos csoportot jelent), alkil-csoportok, aril-csoportok, szubsztituált alkil-csoportok, szubsztituált aril-csoportok, továbbá Rc=CH- általános képletű arilidén-csoportok (ahol Rc adott esetben szubsztituált aril-csoportot jelent). Az acil-típusú védőcsoportok közül példaként a formil-, p-toluolszulfonil-, klóracetil-, trifluoracetil-, ftaloil-, foszforil-, benzolszulfonil-, o-nitro-fenoxiacetil-, o-nitro-fenilszulfenil-, és a dibenzilfoszforil-csoportot, az alkil- és aril-típusú védőcsoportok közül a trifenilmetil-, benzil-, trialkilszilil-, benziltiometil-, dinitrofenil- és difenil-csoportot, míg az arilidén-típusú védőcsoportok közül a benzilidén- és 2-hidroxi-5-klór-benzilidén-csoportot említjük meg. Az amino-csoport védelmére legcélszerűbben Rb—OCO— általános képletű uretán-típusú védőcsoportokat használhatunk fel. Különösen előnyösek azok a védőcsoportok, amelyekben Rb benzil-csoportot, szubsztituált benzil-csoportot (például p-metoxi-benzil-, p-nitro-benzil-, p-fenilazo-ben- ZÜ-, p-bróm-benzil- vagy 2-nitro-benzil-csoportot), cikloalkil-csoportot (például ciklopentil- vagy metU- ciklohexil-csoportot), szubsztituált cikloalkil-csoportot (például metilciklohexil-, dodecilciklohexil-, vagy izobutilciklopentil-csoportot), adamantil-csoportot, piperidino-csoportot, dimetilamino-csoportot, továbbá alkil-csoportot (például n-propil-, terc-butil-, terc-amil-, oktil- vagy dodecil-csoportot) jelent. Amennyiben az amino-csoport megfelelően bázikus, az amino-csoportot sóképzéssel is védhetjük. Az aminosav-komponensek karboxil-csoportjait általában észterképzéssel, amidképzéssel, hidrazidképzéssel vagy sóképzéssel védhetjük. A karboxil-csoportot például alkilésztereivé (így metil-, etil-, terc-butil- vagy decilészterré), arilésztereivé (így fenil-, benzil- vagy benzhidrilészterré), szubsztituált alkilésztereivé vagy szubsztituált fenilésztereivé (így pentametilbenzil-, fenilazofenil- vagy o-ciano-benzilészterré) alakíthatjuk. A hidrazid-képzéshez általában szubsztituált hidrazidokat így benziloxihidrazidot, terc-butoxikarbonil-hidrazidot, fenilhidrazidot vagy tritilhidrazidot használhatunk fel. A karboxil-csoport amidképzéssel történő védelme a gyakorlat szempontjából kevésbé jelentős, mert az amid-csoport általában nehezen távolítható el a peptid-kötés károsodása nélkül. Az amids 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
