174593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dioxolanil-metil-imidazol-származékok előállítására
5 174593 6 milyen alkalmas szerves oldószerrel, így egy aromás szénhidrogénnel (például benzollal, metil-benzollal vagy dimet il-benzollal), egy telített szénhidrogénnel (például ciklohexánnal) vagy magával a reaktánsként alkalmazott alkanollal készült oldata formájában egy erős sav, így például 4-metil-benzolszulfonsav jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. E reagáltatást a D reakció vázlattal illusztráljuk, ahol a D reakcióvázlatban Ar jelentése az I általános képletnél megadott. Az R helyettesítőként alkoxi-metil-, alkeniloxi-metil-, 2-propinil-oxi-metil-, arilmetoxi-metil- vagy ariloxi-metilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek, vagyis az Id általános képletű vegyületek - ahol Ar az I általános képletnél megadott, R2 pedig alkil-, alkenil-, 2-propinil-, arilmetil- vagy arilcsoportot jelent - úgy is előállíthatok [e) változat], hogy a fentiekben már említett, szokásos O-alkilezési módszerek valamelyikével valamely VII általános képletű reakcióképes észterszármazékot — ahol Ar és W jelentése a korábban már megadott - valamely VIII általános képletű hidroxilvegyülettel - ahol R2 jelentése az itt megadott - reagáltatunk. E reagáltatást az E reakcióvázlattal illusztráljuk. A fenti reagáltatásokkal szabad bázis formájában kapott I általános képletű imidazol-származékok — miként említettük — terápiásán elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatók megfelelő savakkal végzett kezelés útján. E célra alkalmazhatunk szervetlen savakat, így halogénhidrogéneket, például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy hidrogén-jodidot, továbbá kénsavat, salétromsavat és tiociánsavat, valamint szerves savakat, például ecetsavat, propionsavat, hidroxiecetsavat, a-hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, etándikarbonsavat, propándikarbonsavat, 1,4-butándikarbonsavat, (Z)-2-buténdikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-l ,4-bután-dikarbonsavat, 2,3-dihidroxi-l ,4- -butándikarbonsavat, 2-hidroxi-l ,2,3-propán-trikarbonsavat, benzoesavat, 3-fenil-propánsavat, a-hidroxi-fenilecetsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 2-amino-2-hidroxi-benzoesavat, 2-fenoxi-benzoesavat vagy 2-acetoxi-benzoesavat. A savaddíciós sók viszont a megfelelő szabad bázisokká alakíthatók a szokásos módon, azaz például egy alkálifém-hidroxiddal (például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) végzett reagáltatás útján. A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületekként használt III általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely IX általános képletű ketont — ahol Ar és W jelentése a korábban megadott - ketalizálási reakcióba viszünk valamely V általános képletű diollal — ahol R jelentése a korábban megadott — az 1 általános képletű vegyületeknek IV és V általános képletű vegyületekből való előállításánál ismertetett módon. Ezt a reagáltatást az F reakcióvázlattal illusztráljuk, ahol W, Ar és R jelentése a korábban megadott. Alternatív módon a III általános képletű vegyületek előállíthatok valamely IX általános képletű keton egy ketál-származékának, például egy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkilketálnak vagy egy gyűrűs (1—6 szénatomot tartalmaz)alkilénketálnak valamely V általános képletű hidroxilvegyülettel végzett transzketálozása útján, éspedig közelebbről a direkt ketálozásra ismertetett módszerek valamelyikével. A reagáltatáshoz kiindulási anyagként használt ketálok könnyen előállíthatok valamely IX általános képletű ketonnak egy, 1—6 szénatomot tartalmazó alkanollal vagy alkándiollal önmagában ismert módon végzett ketálozása útján. Ilyen ketálozott származékokat, illetve az előállításukra szolgáló módszereket ismertetnek a 3 575 999 és 3 717 655 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Újak azok a III általános képletű kiindulási vegyületek, amelyekben Ar, R és W jelentése a korábban megadott, de ha Ar fenilcsoportot jelent, akkor R jelentése fenilcsoporttól eltérő. Az V általános képletű hidroxilvegyületek közül számos vegyület ismert, de mindegyik előállítható a szakirodalomból ismert módszerekkel. Általában a megfelelő X általános képletű 2-R-oxirán-származékokból — ahol R jelentése a korábban megadott — származtathatók le, illetve az oxirángyűrű valamely erős savval, például etándikarbonsawal, kénsavval vagy hidrogén-kloriddal végzett hidrolitikus hasítása útján állíthatók elő. A reagáltatást a G reakcióvázlattal illusztráljuk, ahol a G reakcióvázlatban R jelentése a korábban megadott. A X általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó, R helyén R3 szimbólummal jelölt helyettesítőt — amelynek jelentése alkil- vagy aril-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport — hordozó Xa általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy valamely XI általános képletű álként vagy aril-alként alkalmas oxidálószerrel, így valamilyen benzolperoxosawal, például 3-klór-benzolperoxosawal oxidálunk. A reagáltatást a H reakcióvázlattal illusztráljuk, ahol a H reakcióvázlatban R3 jelentése az itt megadott. Alternatív módon a Xa általános képletű vegyületek előállíthatok még az alábbi módszerrel: 1. valamely XII általános képletű halogenid-származékot - ahol R4 jelentése a megfelelő R3 csoportnál eggyel rövidebb szénláncú alkil-csoport, vagy e8y aril-(l—3 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport — fémmagnéziummal Grignard-komplexszé alakítunk, 2. a kapott Grignard-komplexet vamely XIII általános képletű 2-halogénmetil-oxiránnal reagáltatjuk, és végül 3. a kapott XIV általános képletű a-halogénmetil-alkoholt ciklizáljuk valamilyen alkálifém-bázissal, például nátrium-hidroxiddal, egy alkalmas oldószerben, például 2,2’oxibiszpropánban. Ezt a reakciósort az I reakcióvázlattal kívánjuk illusztrálni, ahol az I reakcióvázlatban R4 jelentése az itt megadott. A X általános képletű vegyületek egy másik szűkebb csoportját alkotó, R helyén alkoxi-metil-, alkeniloxi-metil-, 2-propinil-oxi-metil-, arilmetoxi-metil- vagy ariloxi-metilcsoportot hordozó, Xb általános képletű vegyületeket egyszerű módon előállíthatjuk valamely XV általános képletű hidr-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
