174587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-származékok előállítására
11 174587 12 Sorsz. R1 R2 R3 47. etiletildietilamino-Cl 48. metilciklohexil dietilamino-Cl 49. ‘ metilmetil-N-pirrolil-Cl 50. metil-2-metoxi-propil-N-pirrolil-Cl 51. etilén-N-pirrolil-Cl 52. allilallil-N-pirrolil-Cl 53. metilciklopentil-N-pirrolil-Cl 54. metilbenzü-N-pirrolil-Cl 55. metilszek-butil-N-pirrolil-Cl 56. metilizobutil-N-piperidil-Cl 57. etilciklopentil-N-piperidil-Cl 58. metil-2-metoxi-propil-N-piperidil-Cl 59. etiletil-N-piperidil-Cl 60. etilbenzil-N-piperidil-Cl A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyszerek, ezek a hatóanyagok különösen jó diuretikus és szaluretikus hatásukkal tűnnek ki. Néhány korábbi szabadalmi leírásban már ismer- 25 tették különféle 4-aril -1,3-tiazolidin-4-ol-származékok anorektikus, ZNS-stimuláló és diuretikus hatásait, vö.: 1 938 674 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi közrebocsátási irat, 3 671 534 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli sza- 30 badalmi leírás, ezekben a közleményekben oly származékokról van szó, amelyek nem tartalmaznak az aromás gyűrűn szulfonamid-csoportot és amelyek diuretikus hatása nagy mértékben függ a tiazolidin-gyűrű specifikus szubsztituenseitől. Ezért 35 meglepő volt, hogy az új (I) általános képletű vegyületek esetében e vegyületek igen erős szaluretikus-diuretikus hatása független az említett specifikus gyűrű-beli helyettesítéstől és csupán a szulfonamidcsoportnak a benzolgyűrű 3-helyzetébe tör- 40 ténő beviteléből származik. Ezeknek az új vegyületeknek ez az előnyös farmakológiai hatása mind minőségi, mind mennyiségi szempontból határozottan felülmúlja az említett ismert tiazolidin-származékok farmakológiai hatását. Emellett a találmány 45 szerinti eljárással előállítható új vegyületek esetében a kevésbé kívánatos anorektikus és ZNS-stimuláló hatás-komponensek erősen visszaszorulnak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek szaluretikus-diuretikus hatását patká- 50 nyon, 50 mg/kg orális adagokkal határoztuk meg. E vegyületek szaluretikus-diuretikus aktivitása felülmúlja az ismert és jelenleg kereskedelmi forgalomban levő tiazid-csoportbeli szerek, mint a hidroklórtiazid - 3,4-dihidro-6-klór-7-szulfamoil-2H- 55 -1,2,4-benzotiadiazin- 1,1-dioxid - és klórtalidon - 2-klór-5-( 1 -hidroxi-3-oxo-l-izoindolinil)-benzolszulfonamid — hatását. Emellett az új vegyületek hosszú ideig tartó hatásúak, hatástartamuk megfelel körülbelül a klórtalidonénak. Ezért a találmány 60 szerinti eljárással előállítható új termékek különösen jól alkalmazhatók hipertóniás állapotok gyógykezelésére, e vegyületeket — amint ez jelenleg általában szokásos - valamely antihipertóniás hatású szerrel is kombinálhatjuk. 65 A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagokat elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák és végbélkúpok, továbbá parenterális (i.v., s.c. vagy i.m.) beadásra alkalmas ampullázott készítmények alakjában alkalmazhatjuk gyógyászati célokra. Az ilyen készítmények az új hatóanyagokat főként savaddíciós vegyületek alakjában tartalmazhatják. A hatóanyagok egyszeri terápiás adagja 5 mg és 500 mg között lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek- különösen magas vérnyomás gyógykezelésére szolgáló készítmények esetében — a szokásos vivőanyagokon és töltőanyagokon kívül még valamilyen antihipertenzív hatású vegyületet, például rezerpint, hidralazint guanetidint — N-(2-perhidroazocin-l-il-etil)-guanidin - vagy a-metildopát - L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin — vagy klonidint is tartalmazhatnak. Előállíthatok továbbá kombinációs gyógyszerkészítmények kálium-retenciós hatású vegyületekkel, például aldoszteron-antagonista hatóanyagokkal, mint spironolaktonnal, vagy pszeudoaldoszteron■antagonista vegyületekkel, mint triamterénnel- 2,4,7-triamino-fenil-pteridin — vagy amiloriddal- N-amidino-3,5-diamino-6-klór-pirazin-karboxamíd — is. Alkalmazható továbbá K+-szubsztitúció is a különféle kiszerelési alakú készítményekben, például drazsékban, tablettákban, pezsgőtablettákban, szirupokban és hasonlókban. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban megadott olvadáspont — illetőleg bomláspont — értékek korrigálatlanok. 1. példa 2-Metilimino-3-metil-4-(3- -acetilszulfamoil-4-klór-fenil)-1,3-tiazolidin-4-ol-hidrobromid 10,5 g 3’-acetilszulfamoil-2-bróm-4'-klór-acetofenont 100 ml etanolban oldunk, az oldathoz 3 g 6
