174587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-származékok előállítására
5 174587 6 lomban leírt vegyületek. Előállításuk ismert módon történhet, a megfelelő aminok izotiocianátokkal, szén-diszulfiddal vagy tiofoszgénnel való reagáltatása útján, vő.: Houben-Weyl, „Methoden der organischen Chemie”, 9. köt. 884. old. 4. kiad. Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1955. A (II) általános képletű kiindulási vegyületekben a Z aktivált észter-maradék például klór-, brómvagy jódatom, vagy pedig CHs-S02-0-, C2Hs-S02-0- C6Hs-S02-0-, CH3C6H4-S02-0- csoport lehet. A (III) általános képletű vegyületek különféle ismert módszerekkel állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek előállításának egyik előnyös módja esetében - R3 és Y helyén a fenti meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket, Z helyén pedig klór- vagy brómatomot tartalmazó vegyületek előállítása esetén — oly módon járhatunk el, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet, ahol R3 és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, valamely halogénezőszerrel, például elemi klórral vagy brómmal, szulfuril-kloriddal, monoklór-karbamiddal, réz(II)-bromiddal, bróm-dioxánnal. N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk önmagukban ismert reakciókörülmények között, vagy pedig valamely (XII) általános képletű a-halogén-ketonban — ahol Y és Z a fenti jelentésűek — a szulfamoilcsoportot az irodalomban ismertetett módon acilezzük valamely, a b) eliárás-változat ismertetése során említett R — COOH általános képletű sav aktivált származékával. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek Z helyén nem halogénatomot, hanem valamely más aktivált észter-maradékot tartalmaznak, például oly módon állíthatók elő, hogy valamely (XIII) általános képletű a-hidroxi-ketont - ahol R3 és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely szerves vagy szervetlen sav, aktivált származékával, például metánszulfonsav-kloriddal, etánszulfonsav-kloriddal, benzolszulfonsav-kloriddal, p-toluolszulfonsav-kloriddal, tionil-bromiddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, foszfor-oxikloriddal vagy p-nitro-benzoil-kloriddal reagáltatunk az irodalomban leirt reakciókörülmények között. A (XI) általános képletű közbenső termékek az irodalomban ismert módszerekkel, a fentebb ismertetett b) eljárás-változathoz hasonló módon állíthatók elő, vő.: Arzneimittelforschung, 13, 269 (1963). A találmány szerinti eljárás b) változata esetében a (IV) általános képletű szulfamoil-tiazolidineket valamely R3-COOH általános képletű karbonsav valamely fentebb említett reakcióképes származékával, például valamely acil-halogeniddel, acilanhidriddel, adl-l-imidazollal, izocianáttal vagy karbaminsav-halogeniddel reagáltatunk, célszerűen valamely bázis jelenlétben. Minthogy acilezőszerként előnyösen olyan savkloridokat, karbonsavanhidrideket vagy alkil-izocianátokat alkalmazunk, amelyek szobahőmérsékleten cseppfolyós állapotúak, a reakciót lefolytathatjuk a tiszta acilézőszerben is. Előnyösen azonban valamely poláros szerves oldószer jelenlétében folytatjuk le a reakciót, ilyen oldószerként például a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, dietilénglikol-dimetiléter, acetonitril, aceton, etil-acetát, tetrahidrofurán vagy dioxán alkalmazható, izocianátokkai lefolytatott reakció esetében az említett oldószereken kívül például rövidszénláncú alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy ezek vízzel képezett elegyei is előnyösen alkalmazhatók reakcióközegként. Annak érdekében, hogy az acilezési reakció lehetőleg specifikusan a szulfonamidcsoporton, enyhe reakciókörülmények között menjen végbe, célszerűen valamely bázis, például valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -metilát, -etüát, -izopropilát, -terc-butilát, -karbonát vagy -metil-szulfonÜ-metid jelenlétében dolgozunk, az ilyen szerek tudvalevőleg deprotonálják a szulfonamidcsoportot és ennek során a (IV) általános képletű vegyületet az acilezési reakció előtt annak (V) általános képletű sójává alakítják át, amely azután reagál a jelenlevő acilezőszerrel. Az ilyen (V) általános képletű sókat előnyösen közvetlenül az acilezési reakció előtt állítjuk elő magában a reakcióközegben és elkülönítés nélkül közvetlenül továbbreagáltatjuk azokat. Az ilyen reakciót -30 °C és +60 °C közötti, előnyösen 0 °C és +30 °C közötti, különösen 18—25 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Elvileg az (V) általános képletű sókat el is különíthetjük és azután elkülönített állapotban reagáltathatjuk az említett acilezőszerek valamelyikével. Az (V) általános képletű sók előállítása és elkülönítése során előnyösen úgy járunk el, hogy a kiindulási vegyüietként alkalmazásra kerülő (IV) általános képletű tiazolidin-származékot valamely erre alkalmas oldószerben, például vízben vagy metanolban 1-1,2 mól bázissal, például kálium-hidroxiddal vagy nátrium-metiláttal reagáltatjuk, majd a kapott vizes oldatot liofilizáljuk vagy +40 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk, vagy pedig a képződött sót a szerves oldószeres közegből valamely erre alkalmas lecsapószer, például dietil-éter, diizopropil-éter, benzol, toluol, petroléter, etil-acetát, izopropil-acetát, aceton vagy az említett oldószerek valamely elegyének hozzáadásával lecsapjuk a reakcióelegyből. Az így elkülönített (V) általános képletű vegyületet azután a cseppfolyós acilezőszerrel hozzuk érintkezésbe, amelyet tiszta állapotban, vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen a reakcióközegként fentebb említett oldószerek valamelyikében oldott alakban csepegtetünk az (V) általános képletű vegyülethez. Az alkalmazott acilezőszert általában 6 órától 5 napig terjedő ideig reagáltatjuk -10 °C és +45 °C közötti, előnyösen 15-30 “C közötti hőmérsékleten az (V) általános képletű vegyülettel, a reakció lefolyását szilikagélen történő vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizhetjük, valamely erre alkalmas futtatószer, mint metanol vagy etanol, vagy metanol és benzol 5 :1 arányú elegye vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
