174587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-származékok előállítására
7 174587 8 hasonlók alkalmazásával. A reakcióelegy feldolgozása során előnyösen ügy járunk el, hogy a reakcióelegybe gáz alakú hidrogén-bromidot, vagy hidrogén-kloridot vezetünk, amint a reakcióelegy savas kémhatást nem mutat, azután a reakcióelegyet 55 °C alatti hőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot előnyösen metanollal, etanollal, vagy izopropanollal eldörzsöljük. A kivált szervetlen sót szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük, majd az oldószert újból elpárologtatjuk és így maradékként a kívánt (I) általános képletű tiazolidin-származék megfelelő savaddíciós sóját kapjuk, a reakcióterméket azonban valamely, az a) eljárás-változat esetében említett lecsapószer hozzáadásával is leválaszthatjuk az oldatból. Karbaminsav-halogenidként elsősorban karbaminsav-kloridokat alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek sóinak képzése, illetve az V általános képletű vegyületek acilezése céljából e vegyületeket erre alkalmas oldószerben reagáltatjuk a megfelelő savval, például valamely H-Z általános képletű savval, ahol Z jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. E reakció gyakorlati kivitelezése során az (I) illetőleg (V) általános képletű vegyületet 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten adhatjuk hozzá a megfelelő szabad savhoz, amennyiben az alkalmazott sav cseppfolyós halmazállapotú vagy 40 °C-nál nem lényegesen magasabb hőmérsékleten olvad. Előnyösen azonban valamely oldószer, például víz vagy valamely szerves oldószer, mint dioxán, tetrahidrofurán, éter, az alkil-részben 1—4 szénatomos ecetsav-alkilészter, acetonitril, nitro-metán, aceton, metil-etil-keton stb. jelenlétében folytatjuk le a reakciót. Különösen az 1—4 szénatomos alkoholok bizonyultak e célra alkalmas oldószereknek. A sóképzési reakcióhoz az (I) általános képletű vegyületek 1 móljára számítva 1-1,5 mól savat, illetőleg az (V) általános képletű vegyületek acilezésénél I mólra számítva 2-2,5 mól savat alkalmazunk hogy az esetben is sót kapjunk, lefolytatható azonban a reakció ennél nagyobb mennyiségű sav alkalmazásával is. Célszerűen 0 °C és 40 °C közötti, előnyösen 10—25 °C hőmérsékleten dolgozunk. A reakció mérsékelten exotherm lefolyású. Vizes oldatban lefolytatásra kerülő reakció esetén az (I) általános képletű vegyület a H—Z általános képletű sav hozzáadása után azonnal oldódik, a képződött savaddíciós só csak ritka esetben válik ki az oldatból. A kapott só elkülönítése céljából a vizet kíméletes körülmények között, például liofílizálás útján távolíthatjuk el. Szerves oldószerben lefolytatásra kerülő reakció esetén a képződött savaddíciós só sok esetben már a H-Z általános képletű sav hozzáadása után közvetlenül kiválik nehezen oldódó termék alakjában. Ha a reakcióelegy oldat marad, akkor a képződött savaddíciós sót — adott esetben az oldat előzetes betöményítése után - valamely erre alkalmas lecsapószer hozzáadása útján választjuk le. Lecsapószerként itt is azok a szerves oldószerek alkalmazhatók, amelyeket hasonló célból az a) eljárás-változat ismertetése során említettünk. A képződött savaddíciós vegyületek sok esetben igen nagy tisztasági fok esetében is viszkózus olaj vagy amorf üvegszerű termék alakjában képződnek. Az ilyen amorf termékeket valamely szerves oldószerrel való kezelés útján kristályosíthatjuk ki, adott esetben 40—80 °C hőmérsékletre történő melegítés közben. A kristályosodást elősegítő oldószerekként különösen az alkil-részben 1-4 szénatomot tartalmazó ecetsav-alkilészterek, mint metil-acetát, etil-acetát vagy n-butil-acetát, továbbá rövidszénláncú dialkil-ketonok, mint aceton vagy metil-etil-keton, rövidszénláncú dialkil-éterek, mint dietil-éter, diizopropil-éter vagy di-n-butil-éter, acetonitril-, nitro-metán, egyes esetekben rövidszénláncú alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol vagy n-butanol alkalmazhatók. A kapott savaddíciós vegyületek valamely erre alkalmas oldószerben, 1 mól bázissal való deprotonálás útján alakíthatók a megfelelő szabad (I) általános képletű vegyületté. Bázisként erre a célra például szervetlen hidroxidok, mint lítium-, nátrium-, kálium-, kálcium- vagy bárium-hidroxid, karbonátok vagy hidrogén-karbonátok, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát, továbbá ammónia vagy aminok, mint trietil-amin, diciklohexil-amin, piperidin vagy metil-diciklohexil-amin, jöhetnek tekintetbe. Az (I) általános képletű vegyületek valamely bázis feleslegének hozzáadása esetén könnyen további deprotonálást szenvednek, az acilszulfamoil-csoporton, és így a megfelelő (XVI) általános képletű sóvá alakulnak át - ahol R1, R2, R3, Y és M jelentése a fentivel egyező - ezért az amfoter jellegű (I) általános képletű vegyületek előállítása során igen szűk pH-tartományban kell dolgozni, ez a pH-tartomány az R1, R2 és R3 szubsztituensek jellegétől függően 4 és 6 között van, pontos értéke egy titrálási görbe felvétele útján állapítható meg. Vizes közegben történő dolgozás esetén a kapott (I) általános képletű szabad bázisok adott esetben nehezen oldódó termék alakjában kiválhatnak a reakcióelegyből. Ilyen esetben a terméket szűréssel, vagy pedig valamely szerves oldószerrel, előnyösen etil-acetáttal történő extrahálással különíthetjük el a reakcióelegyből. Szerves reakcióközegben történő dolgozás esetén különösen 1-4 szénatomos alkoholok, mint főként à metanol vagy etanól alkalmazhatók, megfelelnek azonban erre a célra az ecetsav-észterek, a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dietilénglikol-dimetiléter, dimetil-formamid és hasonlók is. Az (I) általános képletű vegyületeket szolgáltató reakció általában spontán végbemegy. A reakciót —35 °C és +100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Ha reakcióközegként valamely vízzel elegyedő szerves oldószert alkalmazunk, akkor a szabad bázis alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet - adott esetben a reakcióelegy előzetes betöményítése után — víz hozzáadásával választhatjuk le a reakcióelegyből. Vízzel nem elegyedő szerves oldószer reakcióközegként való alkalmazása esetén előnyösen oly módon dolgo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
